Le terapie alternative e complementari in oncologia

Le terapie alternative e complementari in oncologia

Claudia Bozza1, Elisa Agostinetto1, Lorenzo Gerratana1, Fabio Puglisi1,2

Riassunto. Il ruolo delle terapie alternative e complementari (Complementary and Alternative Medicine - CAM) in oncologia è sempre stato al centro di un acceso dibattito. Si stima che almeno la metà dei pazienti oncologici faccia uso di CAM nell’arco del percorso terapeutico, una percentuale destinata verosimilmente ad aumentare a causa della crescente diffusione delle informazioni sulle CAM delle stesse attraverso i canali della rete internet. Non esiste una chiara distinzione tra trattamenti alternativi e complementari, poiché un determinato trattamento può avere l’uno o l’altro intento in base all’uso che il singolo paziente ne può fare. L’uso di tali trattamenti può spesso esporre il paziente a un ampio spettro di rischi che va dal ritardo nell’accedere ai trattamenti ufficiali, alle tossicità sia dirette sia risultanti dall’interazione con le terapie convenzionali. L’incerto rapporto rischio-beneficio derivante dall’uso di tali trattamenti, unito al fatto che spesso il paziente non ne dichiara l’utilizzo, rende l’argomento di forte interesse da parte del clinico. Scopo di questo articolo è fare il punto sulle principali CAM, analizzando benefici supposti, tossicità e interazioni con gli agenti terapeutici convenzionali.

Parole chiave. CAM, oncologia, terapie alternative, terapie complementari, terapie non ufficiali.

Complementary and alternative medicine in oncology.

Summary. The role of Complementary and Alternative Medicine (CAM) treatments in oncology has always been heavily debated. It is estimated that about half of cancer patients experience at least one form of CAM through their life and because of the growing spread of these on the internet, the proportion is destined to grow. There is no clear distinction between alternative and complementary treatment due to the possibility to use the same remedy both alongside and instead of traditional therapies. The use of CAM may expose the patients to a wide spectrum of risks that may range from under treatment due to the delay in using official medicine treatment, to toxicities derived both as a direct consequence of the alternative molecule or because of drug interaction with conventional treatments. Because of the uncertainty regarding the risk-benefit ratio and the fact that the patients often do not declare their use if no specifically requested, this topic is relevant for physicians. Aim of this review is to cover the preeminent CAM, their supposed benefits, toxicities and interactions with conventional therapeutic agents.

Key words. Alternative therapies, CAM, complementary therapies, oncology, quackery.

Introduzione

L’acronimo CAM fa riferimento alla Complementary and Alternative Medicine (terapie complementari e alternative) con la quale si intende la medicina non convenzionale che talora è proposta in alternativa alla medicina convenzionale, basata su prove scientifiche, e che, in altre circostanze, viene considerata complementare o in affiancamento alla stessa. Tuttavia, non esiste una vera e propria dicotomia classificativa fra terapia alternativa e complementare, poiché un determinato trattamento può avere l’uno o l’altro intento in base all’uso che il singolo paziente ne può fare. L’evidenza a sostegno della CAM, per lo più, non è fondata sul metodo scientifico e non è sostenuta dai risultati di studi clinici randomizzati.

Le CAM in campo oncologico sono da sempre oggetto di dibattito, sia per la valenza clinica non accertata, sia per i potenziali danni arrecabili al singolo paziente e alla società. Inoltre, la crescita esponenziale delle fonti di informazione e delle proposte di cure alternative, favorita dalla crescente diffusione di internet, rende l’argomento più attuale che mai.

Definizione e dimensione del problema

Il ricorso alle CAM è un fenomeno crescente. Si stima che negli Stati Uniti circa il 30-40% della popolazione ne faccia uso e, tra i fruitori, circa l’80% sia rappresentato da pazienti con patologie croniche1. I dati europei, ricavati da una survey condotta su 956 pazienti di 14 Paesi2, confermano il trend in crescita nell’impiego di CAM3, riportando una prevalenza del 35,9% tra i pazienti oncologici. Questo dato, nettamente inferiore rispetto agli Stati Uniti, può essere spiegato da fattori culturali e dalla diversa composizione etnica presente nella popolazione statunitense, con effetti sulla concezione di benessere, medicina e cura. Nello stesso studio l’Italia, discostandosi dalla media europea, mostra una prevalenza del 73,1% nell’uso di CAM, campione composto tuttavia da soli 52 pazienti sottoposti a cure palliative. D’altra parte, i dati relativi alla situazione italiana sono ancora sparsi e limitati. Uno studio su 803 pazienti oncologici, circoscritto alla regione Toscana e focalizzato sulle sole terapie complementari4, riporta una percentuale di impiego di CAM pari al 37,9%. Tra i fruitori, l’89,6% afferma di averne ricevuto beneficio e il 66,3% ne dichiara l’uso al proprio medico.

Le ragioni del fenomeno

La diagnosi di malattia oncologica nel corso della vita di un individuo si accompagna a un sentimento di angoscia e panico che spesso non è presente al momento della diagnosi di altre patologie. La parola “cancro” nell’immaginario è spesso associata al termine “male incurabile” e a significati di morte. Gli stessi effetti collaterali della chemioterapia, quali la perdita di capelli, la nausea, il vomito e la possibile perdita di autonomia personale, sono angoscianti e molto temuti dai pazienti.

Il ricorso alle CAM da parte di un soggetto con diagnosi di tumore può essere considerato un tentativo di migliorare la prognosi della malattia. Nelle intenzioni, vi è spesso la ricerca di metodi ritenuti naturali e “olistici”, con l’obiettivo di limitare o evitare gli effetti collaterali dei trattamenti5. Dalle casistiche di pazienti intervistati in merito all’uso di CAM, le ragioni per le quali i pazienti ne fanno uso sono infatti il miglioramento del proprio stato psico-fisico nel 76% dei casi e, in ambito oncologico, rafforzare l’abilità del proprio corpo per combattere la patologia tumorale (11-41% casi) o per ridurre gli effetti collaterali indotti dalla chemioterapia (3-74%). Molti dichiarano di ricevere benefici dall’uso delle CAM (42-90%) anche se spesso questi non coincidono con la ragione iniziale che ha spinto al loro utilizzo. Solo una piccola quota degli intervistati (inferiore al 5%) riporta di aver sviluppato effetti collaterali, più frequentemente riferiti come transitori. Si tratta perlopiù di manifestazioni gastrointestinali (epigastralgie, nausea, dispepsia, diarrea) e dermatologiche (eruzioni cutanee), ma sono riportati anche casi di cefalea e insufficienza renale. In uno studio condotto su 184 pazienti in trattamento per carcinoma mammario in stadio precoce, è singolare che il 74,3% delle donne intervistate dichiari che le CAM non possano essere associate a effetti collaterali6. Un altro dato meritevole di riflessione emerge da un recente studio condotto su personale sanitario7 in cui, su 547 intervistati, solo il 52% dei medici si dichiara d’accordo con l’affermazione secondo cui le CAM possano dare effetti collaterali; inoltre, circa un terzo del personale ricorrerebbe alle CAM per i propri pazienti oncologici.

D’altro canto, le ragioni per cui i pazienti non farebbero uso di CAM sono riferite essere la soddisfazione per i trattamenti convenzionali ricevuti, la mancanza di informazione a proposito, lo scetticismo circa la loro efficacia e l’inaccessibilità economica. Le CAM, in effetti, costituiscono un capitolo di spesa notevole in diversi Paesi. Negli Stati Uniti si stima che la spesa annuale imputata alle terapie alternative si aggiri intorno ai 27 milioni di dollari8. Un dato italiano, ricavato dallo studio già citato di Bonacchi et al.4, riferisce che il 39,3% dei pazienti facenti uso di terapie complementari affronta una spesa annua superiore ai 250 euro. Pertanto, accanto all’obiettivo primario della dimostrazione dell’efficacia, va considerata la necessità di valutare il rapporto costo/beneficio di tali terapie.

Le CAM nell’era di internet: chi se ne avvale?

Le analisi multivariate eseguite sui dati raccolti da questionari sottoposti a pazienti statunitensi ed europei suggeriscono che il “fruitore tipo” delle CAM sia di genere femminile (con prevalenza oscillante tra il 60% e l’80%), di giovane età (l’età media degli utilizzatori delle CAM è sempre inferiore all’età media della popolazione studiata, in tutte le casistiche analizzate), con livello di istruzione medio-alto. Probabilmente, pazienti con livello di istruzione elevato sono più consapevoli dell’esistenza di CAM disponibili, e hanno maggiore accesso alle fonti di informazione per la ricerca di eventuali trattamenti. L’età, il sesso e il livello di istruzione, dunque, costituiscono i fattori predittivi di maggiore rilevanza nell’uso delle CAM9. Un’altra variabile che sembra predire il ricorso alle CAM, sebbene l’associazione non sia significativa, è la professione: pazienti pensionati o disoccupati si avvalgono di CAM in misura minore di quanto facciano i lavoratori in servizio attivo. Preesistenti malattie psichiatriche10, una diagnosi infausta con breve aspettativa di vita11 e la partecipazione a gruppi di supporto12 sono altri fattori associati all’uso di CAM.

Secondo una survey europea2, le fonti principali di informazione sono amici o parenti nell’87,1% dei casi, internet e mass media nel 37,7%, medici e professionisti sanitari nel 21,6%. Un dato importante che emerge da più survey è che spesso i pazienti non dichiarano al proprio medico l’uso di CAM4, a meno che non sia espressamente chiesto durante la raccolta anamnestica13. Questo dato indubbiamente riflette una mancanza nella comunicazione medico-paziente: le ragioni di questa difficoltà potrebbero essere l’assenza di interessamento da parte del medico, il timore della disapprovazione e del disinteresse di quest’ultimo, fino alla convinzione che il medico non possa fornire alcun aiuto14. Nonostante la popolarità delle CAM, la maggior parte degli oncologi hanno infatti scarsa conoscenza della materia15 e meno di un quarto intraprende una discussione con i propri pazienti riguardo al loro uso16.

CAM: chi le propone e quali sono i risultati?

Le terapie alternative e complementari in oncologia sono nate e si sono sviluppate di pari passo con i trattamenti “ufficiali”, seguendo un’evoluzione propria nel tempo. Se fino a due secoli fa venivano proposte da personaggi definibili “santoni” o “guaritori”, nell’era moderna, i propugnatori di CAM in ambito oncologico sono spesso laureati, a volte medici, che si fregiano di titoli e affiliazioni a società di dubbio valore scientifico: figure percepite come interessanti, abili nel curare il linguaggio e i mezzi di comunicazione. Tipico è l’utilizzo dei mass media per diffondere la conoscenza della loro attività. Difendono l’intenzione di non sottoporre le proprie idee al vaglio della comunità scientifica, poiché vittime di una congiura volta a celare il valore miracoloso dei loro interventi terapeutici. Non ritengono di fornire prove, bensì presentano dichiarazioni entusiastiche di persone da loro curate, esibendo una documentazione frammentaria da cui è difficile trarre conclusioni. Tipicamente, qualsiasi sia la terapia, questa assume i caratteri di una panacea, un trattamento cioè non solo in grado di curare tutte le forme di tumore, ma di riequilibrare lo stato psico-fisico dell’organismo con la risoluzione di molte patologie croniche. Il propugnatore di cure alternative, usualmente, non presenta parcelle a chi si rivolge in cerca di aiuto. Viceversa, richiede offerte e aiuto economico per proseguire le proprie ricerche e per divulgare la cura miracolosa a quanti più pazienti possibili: vengono infatti poste in antitesi la “filantropia” del promotore della terapia alternativa e il cinismo e l’interesse economico delle aziende farmaceutiche.

La maggior parte delle cure alternative, nel corso degli anni, da unproven è diventata disproven, essendo stata testata in trial che ne hanno dimostrato l’inefficacia. I meccanismi attraverso i quali può essere simulata l’efficacia delle CAM, soprattutto per un pubblico di non esperti, sono molteplici: una diagnosi di tumore non documentata istologicamente, una guarigione attribuita alla CAM in presenza di un trattamento convenzionale concomitante, una malattia oncologica a lenta crescita la cui stabilità viene associata all’impiego di CAM, una presentazione di successo terapeutico in caso di pazienti persi al follow-up e che in realtà sono deceduti.

Rischi connessi alle CAM

Fra le tossicità potenziali delle CAM vi sono sia effetti collaterali legati al loro meccanismo d’azione sia effetti indiretti dovuti all’interazione con altri farmaci con conseguente riduzione dell’efficacia di questi ultimi o insorgenza di eventi inattesi. Inoltre, non è raro che tra i pazienti che si avvalgono di CAM si verifichi un ritardo nell’accesso a trattamenti ufficiali potenzialmente efficaci per la cura e per il controllo dei sintomi derivanti dalla patologia tumorale.

Tossicità dirette

Preparazioni con erbe curative possono produrre effetti collaterali gravi (tabella 1). Esempi emblematici di tossicità diretta sono: il laetrile (LAEvomandeloniTRILE-glucoside), che, causando un danno alla catena respiratoria mitocondriale, può esitare in insufficienza respiratoria e morte nei soggetti più fragili; i clisteri di caffè, che possono portare a infezioni gastrointestinali, squilibri idrolettrolitici e morte nei casi più gravi17.

Inoltre, il controllo di qualità nella preparazione di questi rimedi è un tema importante. Infatti, non essendovi adeguati controlli, vi può essere il rischio di contaminazione batterica o fungina e di contaminazione con principi non desiderati18.

Tossicità indirette

Molti agenti chemioterapici sono metabolizzati attraverso il sistema dei citocromi, in particolare il p450: l’erba di San Giovanni, per esempio, inducendo il citocromo CYP3A4, può portare i livelli di farmaci antitumorali quali i taxani, l’irinotecan e l’imatinib sotto il range terapeutico19. I polifenoli contenuti nel tè verde, d’altra parte, possono inibire molti citocromi epatici e indurre altri enzimi deputati al metabolismo dei farmaci20 (tabella 2).

Rifiuto o ritardo nell’accedere a trattamenti convenzionali

I pazienti che si rivolgono a trattamenti alternativi nell’arco del loro percorso di cura spesso, in favore dell’assunzione di rimedi cosiddetti naturali, ritardano nell’accedere a trattamenti potenzialmente utili21 e non assumono altri farmaci convenzionali poiché viene raccomandato loro di non farlo, in quanto le sostanze chimiche derivanti dai trattamenti ufficiali potrebbero inficiare la presunta efficacia del trattamento alternativo22. Ciò può esitare in situazioni particolarmente gravi come il caso in cui il paziente sia portato a rifiutare un trattamento antalgico, peggiorando in modo sensibile la propria qualità di vita23. Comunemente il ritardo nell’accedere a trattamenti ufficiali, oltre a causare un peggioramento della qualità di vita, ha pesanti ripercussioni in termini prognostici24.

Terapie alternative: non è (tutto) oro ciò che luccica

Le terapie alternative proposte in campo oncologico sono numerose e hanno conosciuto una diffusione massiva a partire dal secolo scorso. Nonostante la grande varietà e le diverse tipologie di trattamento, comune è lo schema di nascita e sviluppo: a partire da un passaparola fra pazienti e simpatizzanti della cura, fino al coinvolgimento dei mass media. La pressione che ne deriva sul mondo scientifico porta, perlopiù inevitabilmente, alla conduzione di trial scientifici volti a testarne l’efficacia. Il risultato negativo dei trial è interpretato come espressione della congiura e della cattiva fede di coloro che l’hanno condotto e, nonostante l’accertata inefficacia, la cura alternativa continua a essere proposta e ad attrarre pazienti. Casi rappresentativi e famosi di terapie alternative sono il laetrile, l’essiac, il metodo Gerson, la nuova medicina germanica e l’escozul, il siero di Bonifacio, la terapia Simoncini e la multiterapia Di Bella (tabella 3).

Terapie complementari: speranze concrete

Se le cure alternative hanno dimostrato di essere inefficaci nella quasi totalità dei casi, dal panorama altrettanto vasto e variegato della terapie complementari sono emersi segnali di beneficio in trial randomizzati, sebbene a oggi le evidenze siano ancora limitate e in alcuni casi prive di validazione scientifica. La tabella 4 riassume alcune terapie complementari con dimostrata efficacia in ambito oncologico.

Conclusioni

La diffusione dell’uso di CAM fra i pazienti oncologici è un fenomeno crescente le cui dimensioni richiedono un’importante riflessione da parte del mondo scientifico e dei medici. Comprendere le cause che spingono all’impiego inappropriato di CAM, specie nell’accezione di cure alternative, è fondamentale. Sanare la distorsione delle fonti d’informazione e migliorare le forme di comunicazione sono passaggi cruciali per salvaguardare la salute dei pazienti, attraverso il potenziamento dell’alleanza terapeutica e dell’aderenza ai trattamenti di provata efficacia. D’altro canto, è molto importante favorire le conoscenze sulle CAM sia tra i pazienti sia tra gli operatori sanitari con l’obiettivo di allertare sulle tossicità potenziali, dirette e indirette, che ne potrebbero derivare. Infine, è indispensabile risolvere l’ambiguità della definizione di CAM, distinguendo e riconoscendo il valore di cure complementari che abbiano soddisfatto i criteri di validazione scientifica.

Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Bibliografia

1. Harris PE, Cooper KL, Relton C, Thomas KJ. Prevalence of complementary and alternative medicine (CAM) use by the general population: a systematic review and update. Int J Clin Pract 2012; 66: 924-39.

2. Molassiotis A, Fernadez-Ortega P, Pud D, et al. Use of complementary and alternative medicine in cancer patients: a European survey. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO 2005; 16: 655-63.

3. Kessler RC, Davis RB, Foster DF, et al. Long-term trends in the use of complementary and alternative medical therapies in the United States. Ann Intern Med 2001; 135: 262-8.

4. Bonacchi A, Fazzi L, Toccafondi A, et al. Use and perceived benefits of complementary therapies by cancer patients receiving conventional treatment in Italy. J Pain Symptom Manage 2014; 47: 26-34.

5. Astin JA. Why patients use alternative medicine: results of a national study. JAMA 1998; 279: 1548-53.

6. Saghatchian M, Bihan C, Chenailler C, Mazouni C, Dauchy S, Delaloge S. Exploring frontiers: use of complementary and alternative medicine among patients with early-stage breast cancer. Breast Edinb Scotl 2014; 23: 279-85.

7. Trimborn A, Senf B, Muenstedt K, et al. Attitude of employees of a university clinic to complementary and alternative medicine in oncology. Ann Oncol Off J Eur Soc Med Oncol ESMO 2013; 24: 2641-5.

8. Eisenberg DM, Davis RB, Ettner SL, et al. Trends in alternative medicine use in the United States, 1990-1997: results of a follow-up national survey. JAMA 1998; 280: 1569-75.

9. Gansler T, Kaw C, Crammer C, Smith T. A population-based study of prevalence of complementary methods use by cancer survivors: a report from the American Cancer Society’s studies of cancer survivors. Cancer 2008; 113: 1048-57.

10. Burstein HJ, Gelber S, Guadagnoli E, Weeks JC. Use of alternative medicine by women with early-stage breast cancer. N Engl J Med 1999; 340: 1733-9.

11. Risberg T, Kaasa S, Wist E, Melsom H. Why are cancer patients using non-proven complementary therapies? A cross-sectional multicentre study in Norway. Eur J Cancer Oxf Engl 1997; 33: 575-80.

12. Boon H, Stewart M, Kennard MA, et al. Use of complementary/alternative medicine by breast cancer survivors in Ontario: prevalence and perceptions. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2000; 18: 2515-21.

13. Metz JM, Jones H, Devine P, Hahn S, Glatstein E. Cancer patients use unconventional medical therapies far more frequently than standard history and physical examination suggest. Cancer J Sudbury Mass 2001; 7: 149-54.

14. Davis EL, Oh B, Butow PN, Mullan BA, Clarke S. Cancer patient disclosure and patient-doctor communication of complementary and alternative medicine use: a systematic review. Oncologist 2012; 17: 1475-81.

15. Newell S, Sanson-Fisher RW. Australian oncologists’ self-reported knowledge and attitudes about non-traditional therapies used by cancer patients. Med J Aust 2000; 172: 110-3.

16. Schofield PE, Juraskova I, Butow PN. How oncologists discuss complementary therapy use with their patients: an audio-tape audit. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer 2003; 11: 348-55.

17. Eisele JW, Reay DT. Deaths related to coffee enemas. JAMA 1980; 244: 1608-9.

18. Murch S, Krishnaraj S, Saxena PK. Phytopharmaceuticals: problems, limitations, and solutions. Sci Rev Altern Med 2000; 4: 33.

19. Budzinski JW, Foster BC, Vandenhoek S, Arnason JT. An in vitro evaluation of human cytochrome P450 3A4 inhibition by selected commercial herbal extracts and tinctures. Phytomedicine Int J Phytother Phytopharm 2000; 7: 273-82.

20. Golden EB, Lam PY, Kardosh A, et al. Green tea polyphenols block the anticancer effects of bortezomib and other boronic acid-based proteasome inhibitors. Blood 2009; 113: 5927-37.

21. Ernst E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John’s Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med 2002; 136: 42-53.

22. Questionable methods of cancer management: “nutritional” therapies. CA Cancer J Clin 1993; 43: 309-19.

23. Markman M. Safety issues in using complementary and alternative medicine. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2002; 20 (18 suppl): 39S-41S.

24. Han E, Johnson N, DelaMelena T, Glissmeyer M, Steinbock K. Alternative therapy used as primary treatment for breast cancer negatively impacts outcomes. Ann Surg Oncol 2011; 18: 912-6.

25. Haller CA, Benowitz NL. Adverse cardiovascular and central nervous system events associated with dietary supplements containing ephedra alkaloids. N Engl J Med 2000; 343: 1833-8.

26. MacGregor FB, Abernethy VE, Dahabra S, Cobden I, Hayes PC. Hepatotoxicity of herbal remedies. BMJ 1989; 299: 1156-7.

27. Moertel CG, Fleming TR, Rubin J, et al. A clinical trial of amygdalin (Laetrile) in the treatment of human cancer. N Engl J Med 1982; 306: 201-6.

28. Miller DR, Anderson GT, Stark JJ, Granick JL, Richardson D. Phase I/II trial of the safety and efficacy of shark cartilage in the treatment of advanced cancer. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 1998; 16: 3649-55.

29. Ashar B, Vargo E. Shark cartilage-induced hepatitis. Ann Intern Med 1996; 125: 780-1.

30. Jatoi A, Ellison N, Burch PA, et al. A phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 2003; 97: 1442-6.

31. Yang HN, Kim DJ, Kim YM, et al. Aloe-induced toxic hepatitis. J Korean Med Sci 2010; 25: 492-5.

32. Teschke R, Schwarzenboeck A, Eickhoff A, Frenzel C, Wolff A, Schulze J. Clinical and causality assessment in herbal hepatotoxicity. Expert Opin Drug Saf 2013; 12: 339-66.

33. Boudreau MD, Beland FA. An evaluation of the biological and toxicological properties of Aloe barbadensis (miller), Aloe vera. J Environ Sci Health Part C Environ Carcinog Ecotoxicol Rev 2006; 24: 103-54.

34. Lee AH, Ingraham SE, Kopp M, Foraida MI, Jazieh A-R. The incidence of potential interactions between dietary supplements and prescription medications in cancer patients at a Veterans Administration Hospital. Am J Clin Oncol 2006; 29: 178-82.

35. Sparreboom A, Cox MC, Acharya MR, Figg WD. Herbal remedies in the United States: potential adverse interactions with anticancer agents. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2004; 22: 2489-503.

36. Unproven methods of cancer management. Laetrile. CA Cancer J Clin 1991; 41: 187-92.

37. Ulbricht C, Weissner W, Hashmi S, et al. Essiac: systematic review by the natural standard research collaboration. J Soc Integr Oncol 2009; 7: 73-80.

38. Cassileth B. Gerson regimen. Oncol Williston Park N 2010; 24: 201.

39. http://newmedicine.ca/german-new-medicine.php

40. www.dossierhamer.it

41. Liborio B. La mia cura contro il cancro. Roma: Savelli Editore, 1970.

42. Bonifacio anticancer goat serum. CA Cancer J Clin 1971; 21: 43-5.

43. Traversa G, Maggini M, Menniti-Ippolito F, et al. The unconventional Di Bella cancer treatment. A reflection on the Italian experience. The Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trials. Cancer 1999; 86: 1903-11.

44. Evaluation of an unconventional cancer treatment (the Di Bella multitherapy): results of phase II trials in Italy. Italian Study Group for the Di Bella Multitherapy Trails. BMJ 1999; 318: 224-8.

45. Garcia MK, McQuade J, Haddad R, et al. Systematic review of acupuncture in cancer care: a synthesis of the evidence. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2013; 31: 952-60.

46. Paley CA, Tashani OA, Bagnall A-M, Johnson MI. A Cochrane systematic review of acupuncture for cancer pain in adults. BMJ Support Palliat Care 2011; 1: 51-5.

47. Mao JJ, Bowman MA, Xie SX, Bruner D, DeMichele A, Farrar JT. Electroacupuncture versus gabapentin for hot flashes among breast cancer survivors: a randomized placebo-controlled trial. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2015 Aug 24. pii: JCO.2015.60.9412. [Epub ahead of print].

48. Redd WH, Montgomery GH, DuHamel KN. Behavioral intervention for cancer treatment side effects. J Natl Cancer Inst 2001; 93: 810-23.

49. Richardson J, Smith JE, McCall G, Pilkington K. Hypnosis for procedure-related pain and distress in pediatric cancer patients: a systematic review of effectiveness and methodology related to hypnosis interventions. J Pain Symptom Manage 2006; 31: 70-84.

50. Lotfi-Jam K, Carey M, Jefford M, Schofield P, Charleson C, Aranda S. Nonpharmacologic strategies for managing common chemotherapy adverse effects: a systematic review. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2008; 26: 5618-29.

51. Moadel AB, Shah C, Wylie-Rosett J, et al. Randomized controlled trial of yoga among a multiethnic sample of breast cancer patients: effects on quality of life. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2007; 25: 4387-95.

52. Mustian KM, Sprod LK, Janelsins M, et al. Multicenter, randomized controlled trial of yoga for sleep quality among cancer survivors. J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol 2013; 31: 3233-41.

53. Tsang KL, Carlson LE, Olson K. Pilot crossover trial of Reiki versus rest for treating cancer-related fatigue. Integr Cancer Ther 2007; 6: 25-35.

54. Catlin A, Taylor-Ford RL. Investigation of standard care versus sham Reiki placebo versus actual Reiki therapy to enhance comfort and well-being in a chemotherapy infusion center. Oncol Nurs Forum 2011; 38: E212-20.

55. Agdal R, von B Hjelmborg J, Johannessen H. Energy healing for cancer: a critical review. Forsch Komplementärmedizin 2011; 18: 146-54.

56. Barton DL, Soori GS, Bauer BA, et al. Pilot study of Panax quinquefolius (American ginseng) to improve cancer-related fatigue: a randomized, double-blind, dose-finding evaluation: NCCTG trial N03CA. Support Care Cancer Off J Multinatl Assoc Support Care Cancer 2010; 18: 179-87.

57. de Oliveira Campos MP, Riechelmann R, Martins LC, Hassan BJ, Casa FBA, Del Giglio A. Guarana (Paullinia cupana) improves fatigue in breast cancer patients undergoing systemic chemotherapy. J Altern Complement Med N Y N 2011; 17: 505-12.