Effetti delle sigarette elettroniche sulla salute:
una revisione sistematica delle prove disponibili

Laura Amato1, Fabio Cruciani1, Renata Solimini2, Alessandra Barca3, Roberta Pacifici2, Marina Davoli1

1Dipartimento di Epidemiologia del SSR del Lazio-ASL Roma 1; 2Centro Nazionale Dipendenze e Doping, Istituto Superiore di Sanità, Roma; 3Area Promozione della Salute e Prevenzione, Direzione Salute e Integrazione Sociosanitaria, Regione Lazio, Roma.

Pervenuto su invito il 16 dicembre 2019.

Riassunto. Introduzione. Negli ultimi anni si è assistito a un enorme sviluppo dell’utilizzo di sigarette elettroniche (e-cig). In Italia, nel 2019 gli utilizzatori di e-cig sono stati circa 900.000. Gli utilizzatori tendono a trascurare il rischio assoluto del prodotto in favore del rischio relativo rispetto alle sigarette tradizionali. Questo è anche dovuto al fatto che al momento ci sono ancora grandi lacune di conoscenza riguardo alle ricadute sulla salute dell’utilizzo di e-cig. Recentemente sono emerse segnalazioni relative a effetti avversi (EA) sulla salute legati al loro utilizzo. Al 10 dicembre 2019 ai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitensi sono stati segnalati 2409 casi di malattia polmonare associata all’uso di e-cig e 52 decessi. Obiettivo. Sintetizzare le prove disponibili sugli effetti sulla salute delle e-cig. Metodi. Abbiamo ricercato revisioni sistematiche (RS) della letteratura pubblicate fino a settembre 2019. Risultati. La ricerca sistematica della letteratura ha individuato 14 revisioni che hanno soddisfatto i criteri di inclusione. Le revisioni includevano 1037 studi, di cui 77 fornivano informazioni utili per questa revisione. Data l’eterogeneità dei confronti e delle misure di esito, i risultati vengono descritti narrativamente. Effetti sull’apparato respiratorio: tosse, catarro, asma; sono stati riferiti anche casi di bronchite cronica e BPCO. Effetti sull’apparato orofaringeo: lesioni infiammatorie della cavità orale, lingua nera villosa, reazioni allergiche, formazione endogena di cancerogeni, sviluppo di cancro orale. Effetti sull’apparato cardiovascolare: incremento del battito cardiaco, aumento della pressione sistolica e diastolica. Effetti su cute e annessi: dermatite squamosa e pruriginosa. Qualsiasi effetto avverso: gli EA più frequenti sono tosse, bocca secca, respiro corto, irritazione della bocca e della gola e cefalea. Effetti del fumo passivo di e-cig: aumento dei livelli di cotinina negli ambienti esposti. Conclusioni. Questi risultati, basati su prove di qualità da molto bassa a moderata, evidenziano una serie di possibili rischi legati all’utilizzo di e-cig. Vi è comunque bisogno di ulteriori studi ben condotti e con periodi di follow-up più lunghi per confermare questi risultati.

Parole chiave. Effetti avversi, fumo, revisione sistematica, sigaretta elettronica.

Effects of electronic cigarettes on health: a systematic review of the available evidence.

Summary. Background. Background. In recent years there has been an enormous development in the use of electronic cigarettes (e-cig). In Italy, in the 2019, the users of e-cig are about 900.000. E-cig users tend to overlook the absolute risk of the e-cig product in favor of the relative risk compared to traditional ones. This is also due to the fact that at the moment there are large knowledge gaps on the health effects of using e-cig. Recently reports have emerged regarding serious health adverse effects (AE) related to their use. As of December 2019, the American Centers for Disease Control and Prevention (CDC) reported 2409 cases of lung disease associated with the use of e-cig, and 52 deaths. Aim. To summarize the available evidence on the health effects of electronic cigarettes. Methods. We searched systematic reviews (SR) of the literature published up to September 2019. Results. The systematic searches led to the identification of 14 SRs (1037 studies included of which 77 provided useful information for this review) that met the inclusion criteria. Given the heterogeneity of the comparisons and of the outcome measures considered, the results are described narratively. Effects on the respiratory system: cough, phlegm, asthma and bronchitis symptoms, cases of chronic bronchitis and COPD have also been reported. Effects on the oropharyngeal system: lesions in the oral cavity, villous black tongue, allergic reactions, endogenous formation of carcinogens, development of oral cancer. Effects on the cardiovascular system: increased heart rate, increased systolic and diastolic pressure. Effects on skin and annexes: squamous and pruritic dermatitis. Any adverse effect: the most frequently reported AEs are cough, dry mouth, shortness of breath, irritation of the mouth and throat and headache. Effects of exposure to e-cig passive smoking: increase in cotinine levels in exposed environments. Conclusions. These results, based on evidence from very low to moderate, show a series of possible risks linked to the use of e-cig. However, there is a need for further well-conducted studies with longer follow-up periods to confirm these results.

Key words. Adverse effects, electronic cigarette, smoke, systematic review.

Introduzione

Le sigarette elettroniche (e-cig) sono prodotti non combustibili che generano un aerosol inalabile contenente liquidi a base sia di nicotina sia di altre sostanze quali aromi, glicole propilenico e glicerina vegetale. Immesse sul mercato sia come strumento potenzialmente utile ad aiutare i fumatori nella cessazione del fumo, ma poi utilizzato anche come strumento per uso ricreativo, il loro uso si è successivamente esteso anche ai non fumatori, diventando molto popolare soprattutto tra i giovani.

Attualmente in Italia gli utilizzatori di e-cig (abituali e occasionali) sono circa 900.0001. Tra questi, gli utilizzatori esclusivi di e-cig rappresentano una percentuale minore (16%) rispetto agli utilizzatori duali (79%), ovvero coloro che fanno un uso combinato di sigaretta tradizionale (ST) e-cig, mentre coloro che non sono mai stati fumatori e che utilizzano la e-cig sono il 5%.

Per quanto attiene agli effetti sulla salute delle e-cig, va notato che esse sono arrivate sul mercato senza i test tossicologici pre-clinici e le prove di sicurezza a lungo termine che sono necessarie per i dispositivi medici.

Inoltre bisogna tenere presente che possono essere necessari decenni di fumo cronico per lo sviluppo di malattie broncopolmonari croniche per cui gli effetti sulla popolazione dell’uso delle e-cig potrebbero non essere evidenti fino alla metà di questo secolo. Infine le e-cig sono un “sistema aperto” in cui si può inserire il prodotto che si preferisce, è quindi fondamentale fare estrema attenzione alla grande variabilità dei componenti unici delle sigarette elettroniche aromatizzate, come glicole propilenico, glicerina vegetale e alle diverse sostanze chimiche aromatizzanti, che potrebbero indurre altri effetti sulla salute, a oggi non correlati al consumo di ST.

Per tutti questi motivi, al momento ci sono ancora grandi lacune di conoscenza riguardo alle ricadute sulla salute dell’utilizzo di e-cig. Tuttavia, al 31 ottobre 2019 ai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) statunitensi sono stati segnalati 1888 casi di malattia polmonare associata all’uso di e-cig, e 37 decessi. Tuttavia, i casi sono ancora aumentati e l’ultimo aggiornamento al 10 dicembre 2019 ha riferito 2409 casi di malattia polmonare e 52 decessi. La maggior parte dei casi registrati negli Stati Uniti ha utilizzato prodotti per e-cig contenenti THC (tetraidrocannabinolo), alcuni cannabidiolo (CBD) e cannabinoidi sintetici, molti hanno usato prodotti a base sia di THC sia di nicotina e altri pazienti hanno consumato prodotti contenenti solamente nicotina. I CDC segnalano inoltre che molti casi sono collegati all’utilizzo di prodotti acquistati attraverso canali non ufficiali e da rivenditori non autorizzati. I CDC stanno collaborando con i dipartimenti sanitari statali e con la Food and Drug Administration (FDA) per le indagini epidemiologiche del caso, ma al momento nessuna singola sostanza o prodotto di sigaretta elettronica è stato associato alla malattia (pur se la causa sospetta sembra essere un’esposizione chimica). In relazione a un nuovo tipo di diluente addensante usato nei prodotti a base di THC contenenti vitamina E acetato, attualmente non ci sono sufficienti informazioni per determinare quale ruolo, se ve ne fosse, tale sostanza possa aver avuto in questa epidemia2.

In Italia, il Sistema Nazionale di Allerta Precoce (SNAP) sulle Nuove Sostanze Psicoattive (NSP), coordinato dal Centro Nazionale Dipendenze e Doping dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS), a seguito delle Comunicazioni inviate dall’Osservatorio Europeo delle Droghe e delle Tossicodipendenze (EMCDDA)3 di Lisbona, riguardanti i gravi casi di malattie polmonari e decessi tra le persone che hanno usato le e-cig negli Stati Uniti, a ottobre 2019 ha inviato un’allerta di grado 2 ai Centri Collaborativi SNAP, alla Direzione Generale Prevenzione – Ministero della Salute e all’Agenzia Italiana del Farmaco.

Riguardo l’uso delle sigarette elettroniche in generale, e relativamente al focolaio negli Stati Uniti, è necessario un atteggiamento di massima prudenza. Troppe sono ancora le informazioni che non si conoscono sugli effetti sulla salute, specialmente a lungo termine, ed è importante che operatori sanitari e cittadini siano informati su tali aspetti tuttora poco conosciuti. Infine, un aspetto da non trascurare è la necessità che le istituzioni rafforzino il valore educativo della Legge 3/2003 (“Legge Sirchia”) sul divieto di fumo nei luoghi pubblici: un dato preoccupante è, infatti, che le persone che utilizzano le sigarette elettroniche tendono a usarle anche nei luoghi dove vige il divieto di fumo per le ST. Infatti il 62,6% degli utilizzatori di e-cig si sente libero di usarla nei luoghi chiusi (mezzi di trasporto pubblici, privati, locali, bar, ecc.)1. E proprio in questa direzione arriva la mozione “Contro il tabagismo” presentata dal Comitato di Bioetica il 27 settembre 2019 nella quale, tra le varie cose, si suggerisce di «[…] estendere i divieti di fumo a luoghi esterni, dove si ritrovano anche bambini e donne in gravidanza, quali ad esempio: giardini pubblici, luoghi di spettacolo all’aperto, spiagge attrezzate, stadi, campi sportivi, ristoranti all’aperto» e di «[…] estendere le limitazioni imposte nel nostro Paese anche alle sigarette a tabacco riscaldato e alle sigarette elettroniche»4. Inoltre, la Regione Lazio, a seguito dell’allerta di grado 2 emanata dal Sistema Nazionale di Allerta Precoce sulle Nuove Sostanze Psicoattive, ha esteso il divieto di fumo alle sigarette elettroniche nelle strutture sanitarie del Lazio con una nota (numero U0825190 del 16 ottobre 2019) inviata a tutte le Direzioni delle Aziende sanitarie.

Obiettivo

Sintetizzare le prove disponibili relativamente agli effetti sulla salute delle sigarette elettroniche.

Metodi

Di seguito vengono descritti i criteri che sono stati utilizzati per la selezione degli studi da includere nella revisione.

Sono stati presi in considerazione studi con partecipanti fumatori di ST, e-cig e non fumatori. Non sono stati previsti limiti di genere e di età.

Sono state prese in considerazione revisioni sistematiche che: valutavano l’esistenza di un rapporto tra uso di sigarette elettroniche ed esiti per la salute; riportavano informazioni relative alla ricerca della letteratura; descrivevano la strategia di ricerca bibliografica utilizzata per il reperimento degli studi, i criteri di inclusione, il numero totale di studi reperiti e di studi inclusi; erano pubblicate in inglese, francese, italiano, spagnolo.

Come misure di risultato sono stati presi in considerazione effetti sulla salute fisica e psichica, a breve, medio e lungo termine misurati in qualsiasi modo.

La ricerca bibliografica è stata condotta elaborando specifiche strategie di ricerca per le principali banche dati biomediche. Sono state prese in considerazione le revisioni sistematiche pubblicate fino a settembre 2019. Sono state ricercate le seguenti banche dati elettroniche: PubMed, EMBASE e The Cochrane Library.

La qualità metodologica delle revisioni è stata valutata con l’AMSTAR 2 Checklist5.

Risultati

Attraverso la ricerca bibliografica sono state identificate 599 pubblicazioni dopo l’eliminazione dei duplicati, 573 sono stati esclusi sulla base del titolo e abstract, 26 sono state valutate per l’eleggibilità e acquisite in full text, 11 sono state escluse, 14 incluse e 1 pubblicazione è in attesa di valutazione poiché non è possibile reperire il full text. La figura 1 illustra il processo di selezione degli studi.

Revisioni escluse e motivo dell’esclusione

Undici revisioni sono state escluse7-17 in quanto non rispondenti ai criteri di inclusione. In particolare, le ragioni dell’esclusione sono state:

■ dati non utilizzabili: 3 revisioni;

■ tipo di studi inclusi: 2 revisioni;

■ revisione non sistematica: 3 revisioni;

■ tipo di obiettivo: 3 revisioni.

Revisioni incluse

La tabella 1 riassume le principali caratteristiche delle 14 revisioni incluse18-31 e il giudizio complessivo della loro qualità metodologica, valutata con l’AMSTAR-2 checklist5.










Sintesi dei risultati principali

Le 14 revisioni includevano complessivamente 1037 studi, di cui 77 (7,4%) fornivano informazioni utili per questa revisione.

I 77 studi consideravano effetti delle e-cig sull’apparato respiratorio (25 studi), apparato orofaringeo (9 studi), apparato cardiovascolare (29 studi), cute e annessi (3 studi), qualsiasi effetto avverso legato all’uso di e-cig (11 studi) ed effetti dell’esposizione al fumo passivo di e-cig (6 studi). Venti studi erano in comune in 2 revisioni, 6 in 3 revisioni, 2 studi in 4 revisioni e uno studio era incluso in 5 revisioni.

Data l’eterogeneità dei disegni di studio, dei confronti e delle misure di esito considerate, è stato impossibile condurre sintesi statistiche e i risultati vengono descritti narrativamente. Quando i singoli studi erano considerati in più di una revisione, abbiamo riportato i dati descritti nella revisione di migliore qualità o, a parità di qualità, nella revisione più recente.

Effetti sull’apparato respiratorio

Otto revisioni20-22,24-26,29,31 considerano effetti sull’apparato respiratorio. I risultati provengono da 25 singoli studi.

Negli utilizzatori di e-cig, 7 studi32-38 riferiscono sintomi quali secchezza delle mucose, irritazione della gola, tosse secca, tosse cronica, catarro, respiro sibilante, bronchite, dispnea; 3 studi39-41 riportano asma e 2 studi42,43 asma e broncopneumopatia cronico ostruttiva (BPCO). Infine 3 studi34,44,45 riportano casi di sindrome da distress respiratorio acuto; tuttavia resta da chiarire se questa sindrome respiratoria “associata allo svapo” sia causata dal propilene glicole/glicerina vegetale e dalla nicotina contenuti nelle sigarette elettroniche, o sia dovuta ai tetraidrocannabinoli e/o ai solventi e adulteranti associati come per esempio la vitamina E. Uno di questi studi36 riporta anche rilascio di citochine e mediatori proinfiammatori, e diminuzione nel polmone della sintesi del nitrossido esalato.

Undici studi46-56 riportano misure di funzionalità respiratoria negli utilizzatori di e-cig.

Sette studi46-49,52-54 riportano un miglioramento della saturazione di ossigeno nel sangue negli utilizzatori di e-cig rispetto alle ST. Le misurazioni negli studi si riferiscono a periodi di follow-up che vanno da una settimana a 24 settimane. Uno studio52 che osserva tale miglioramento a un mese, non lo conferma per gli altri punti temporali di osservazione (4 e 8 mesi). Due studi51,56 riportano poche differenze tra i gruppi per la funzionalità polmonare. Uno studio50 riporta che gli utilizzatori di e-cig avevano valori di FEV1 e di FEV1/FVC più bassi rispetto ai controlli, ma la spirometria era eseguita dopo almeno un’ora di astinenza, riflettendo potenzialmente un broncospasmo acuto piuttosto che cambiamenti duraturi nelle vie respiratorie. Infine uno studio55 osserva che utilizzare e-cig porta a una immediata diminuzione del nitrossido esalato di 2,14 ppb e un aumento dell’impedenza respiratoria e della resistenza respiratoria a flusso.

I risultati dei singoli studi sono riportati in tabella 2.







Effetti sull’apparato orofaringeo

Cinque revisioni18,25-27,30 considerano effetti sull’apparato orofaringeo. I risultati provengono da 9 singoli studi57-65.

Gli studi evidenziano vari effetti avversi (EA) quali lesioni infiammatorie nella cavità orale, reazione allergica orale lichenoide, lingua nera villosa, irritazione della bocca e della gola, diminuita clearance mucociliare, formazione endogena di cancerogeni, sviluppo di cancro orale.

I risultati dei singoli studi sono riportati in tabella 3.




Effetti sull’apparato cardiovascolare

Nove revisioni20-22,24-26,28,29,31 considerano effetti sull’apparato respiratorio. I risultati provengono da 29 singoli studi.

Per gli effetti delle e-cig sulla frequenza cardiaca sono disponibili 2 meta-analisi presentate in una delle revisioni incluse29:

Una di 11 studi51,66-75, 273 partecipanti, evidenzia che l’esposizione acuta alla e-cig porta a un aumento della frequenza cardiaca: MD=2,27 (95% IC da 1,64 a 2,89, p<0,0001).

Una di 3 studi76-78, 173 partecipanti che sono passati all’uso cronico di e-cig, non riporta effetti significativi sulla frequenza cardiaca (MD=-0,03, 95% IC da -2,57 a 2,52, p=0983).

Anche per gli effetti delle e-cig sulla pressione sanguigna sono disponibili due meta-analisi sempre presentate nella revisione di Skotsimara29: una di 7 studi51,66-67,70,73-75, 175 partecipanti, evidenzia che l’esposizione acuta alla e-cig incrementa significativamente la pressione sistolica (MD=2,02, 95% IC da 0,07 a 3,97, p=0,042) e la pressione diastolica (MD=2,01, 95% IC da 0,62 a 3,39, p=0,004); una di 3 studi76-78, 173 partecipanti che sono passati all’uso cronico di e-cig, riporta una riduzione sia della pressione sistolica (MD=-7,00, 95% IC -9,63 a -4,37, p<0,0001) sia di quella diastolica (MD=-3,65, 95% IC -5,71 a -1,59, p=0,001) nelle persone passate all’e-cig.

Per quanto attiene ai risultati dei singoli studi non inseriti in sintesi statistiche, rispetto all’utilizzo di e-cig, 8 studi79-86, riportano aumenti della frequenza cardiaca e della pressione sistolica e diastolica, mentre altri 3 studi87-89 non riportano cambiamenti rispetto alla frequenza cardiaca.

Sei studi80-82,84,85,90 hanno riscontrato segni di disfunzione endoteliale dopo l’uso di e-cig, 2 studi82,91 aumento degli indici serici dello stress ossidativo.

Singoli studi hanno evidenziato diversi fattori associati a rischio cardiovascolare ed e-cig quali: riduzioni nel flusso microcircolatorio superficiale e profondo della mano92, diminuzione del tono vagale e aumento del tono simpatico dopo l’utilizzo di e-cig con nicotina67, variazioni non significative dell’indice di rigidità arteriosa e dell’indice di riflessione70; infine uno studio93 riferisce che i consumatori duali (che usano sia e-cig sia ST) hanno una maggiore probabilità di incorrere in disturbi cardiovascolari rispetto ai soli consumatori. Uno studio non ha evidenziato effetti sul sistema cardiovascolare66.

I risultati dei singoli studi sono riportati in tabella 4.

Effetti su cute e annessi

Una revisione30 e 3 singoli studi94-96 riportano casi di dermatite squamosa e pruriginosa associata all’uso di e-cig.

I risultati dei singoli studi sono riportati in tabella 5.

Qualsiasi effetto avverso

Cinque revisioni19,20,22,25,29, riportavano dati relativi a qualsiasi effetto avverso legato all’utilizzo di e-cig. I risultati provengono da 11 singoli studi 46,51,54,64,68,97-102. Nessuno dei 9 studi inclusi che comprendevano popolazioni sane ha riportato EA gravi collegati all’uso di e-cig. Gli EA più frequentemente riportati sono bocca secca, irritazione della mucosa orofaringea respiro corto, tosse, irritabilità, cefalea, vertigini, crampi allo stomaco, nausea.

Nei 2 studi100,102 che consideravano popolazioni vulnerabili con diagnosi di disturbi mentali, i risultati erano molto simili rispetto al tipo di EA osservati.

I risultati dei singoli studi sono riportati in tabella 6.

Effetti del fumo passivo di e-cig

Quattro revisioni20,21,23,26 riportano dati relativi agli effetti dell’esposizione al fumo passivo di e-cig. I risultati provengono da 6 studi103-108. Gli studi riportano principalmente un aumento dei livelli di cotinina negli ambienti esposti. I risultati relativi ai parametri respiratori sono contrastanti.

I risultati dei singoli studi sono riportati in tabella 7.










Conclusioni

I risultati dei 77 studi inclusi nelle 14 revisioni sistematiche che hanno soddisfatto i criteri di inclusione evidenziano una serie di possibili rischi legati all’utilizzo di e-cig, prevalentemente a carico degli apparati respiratorio e cardiovascolare. Gli EA sono in generale non gravi ma si presentano abbastanza frequentemente nelle persone che utilizzano e-cig e sono soprattutto a carico delle prime vie aeree. Va notato che gli effetti a lungo termine delle e-cig sono a oggi ancora sconosciuti e se si pensa che decenni di fumo cronico sono necessari per lo sviluppo di malattie polmonari come il cancro polmonare o la BPCO, si capisce come gli effetti sulla popolazione dell’uso delle e-cig potrebbero non essere evidenti fino alla metà di questo secolo.

Questi risultati provengono da revisioni sistematiche per la maggior parte di qualità bassa che includono studi con disegni diversi e che considerano varie misure di esito valutate in modo molto differente tra loro.

Vi sono poi alcune criticità oggettive che rendono complesso studiare gli effetti sulla salute di tali dispositivi quali la rapida evoluzione dei dispositivi tecnologici esistenti nel settore delle e-cig, l’assenza di uno standard “liquido/dispositivo”, l’assenza di standardizzazione per la generazione di “aerosol” e infine il potenziale ostacolo legato alle considerazioni etiche che rendono lo studio dei liquidi/dispositivi che creano dipendenza e potenzialmente dannosi nei non fumatori difficilmente conducibile.

Fatte queste premesse, si può comunque affermare che, a meno che non vengano prodotte prove diverse e di migliore qualità, la sigaretta elettronica non dovrebbe essere pubblicizzata come un prodotto sicuro per la salute e dovrebbe essere sottoposta, almeno in via cautelativa, alle stesse restrizioni delle sigarette tradizionali.

Conflitto di interessi: gli autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

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