Gli agonisti del GLP-1 riducono il rischio di eventi cardiovascolari maggiori nei pazienti anziani affetti da diabete di tipo 2 e gli inibitori del SGLT2 prevengono ospedalizzazioni per scompenso cardiaco acuto

GLP-1 agonists reduce the risk of major cardiovascular events in older patients with type 2 diabetes, and SGLT2 inhibitors prevent hospitalizations for acute heart failure.

Viviana Forte1, Henry Barry2, Peter K. Kurotschka3

1Dipartimento di Scienze mediche e sanità pubblica, Università di Cagliari, Italia; 2Department of Family medicine, College of Human Medicine, Michigan State University, East Lansing, Michigan, Usa; 3Department of General practice, University Hospital Würzburg, Germany.

Domanda clinica. Quali terapie per il diabete mellito di tipo 2 hanno dimostrato di migliorare gli esiti di salute nella popolazione anziana?

Punto chiave. In questa network meta-analisi, gli agonisti del glucagone peptide-1 (GLP-1) e gli inibitori del cotrasportatore sodio-glucosio-2 (SGLT2) hanno dimostrato di migliorare gli esiti clinici negli adulti anziani con diabete di tipo 2, ma con effetti diversi sugli esiti cardiovascolari e renali.

Finanziamento: pubblico.

Disegno dello studio: network meta-analisi di studi sperimentali randomizzati controllati (Rct).

Livello di evidenza: 1a-.

Setting: qualsiasi.

Sinossi. La prevalenza del diabete mellito di tipo 2 (DM2) è in continuo aumento, complice l’allungamento della vita media e l’incremento costante di sovrappeso e obesità nella popolazione. Le persone diabetiche con più di 65 anni sono ad alto rischio di polifarmacoterapia, ridotta mobilità, disabilità funzionali e altre sindromi geriatriche, quali deterioramento cognitivo, depressione, malnutrizione, incontinenza, cadute e dolore cronico. Gli anziani affetti da diabete sono generalmente considerati a rischio di sviluppare un insieme di complicanze microvascolari simili a quelle osservate nei pazienti più giovani, tra cui retinopatia, neuropatia e nefropatia. Tuttavia, poiché la durata della malattia tende a essere presumibilmente più breve nei soggetti che sviluppano il diabete in età avanzata, il rischio assoluto di incorrere in queste complicanze risulta probabilmente inferiore rispetto a quello dei pazienti diagnosticati in giovane età. Al contrario, negli anziani il rischio assoluto di complicazioni macrovascolari (malattia coronarica, malattia cerebrovascolare, arteriopatia periferica) è nettamente più alto rispetto a diabetici più giovani1.

Gli autori di questo studio2 hanno cercato in diversi database per identificare studi randomizzati e controllati (Rct) che confrontassero i farmaci utilizzati per il trattamento del DM2 con un placebo o con altri farmaci attivi in persone di 65 anni o più. Oltre a valutare più esiti individuali, gli autori hanno creato delle combinazioni di esiti clinici, detti anche esiti clinici compositi, per gli eventi cardiaci avversi maggiori (infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari) e per gli esiti renali (diminuzione del 40% della velocità di filtrazione glomerulare stimata, malattia renale allo stadio terminale). In questo modo hanno raggruppato i dati e condotto una network meta-analisi, tecnica statistica che consente di confrontare tra loro tre o più interventi e di valutarne sia gli effetti diretti sia quelli indiretti. Le meta-analisi tradizionali, invece, riescono a confrontare due interventi soltanto, sono dette pertanto pairwise, e consentono esclusivamente di valutarne gli effetti diretti3.

Gli autori di questa network meta-analisi hanno incluso 22 studi su 41.654 pazienti che hanno valutato gli inibitori del SGLT2, gli agonisti GLP-1, gli inibitori della dipeptidil peptidasi-4 (DPP-4), la metformina, le sulfoniluree e l’acarbosio. Nessuno degli studi ha valutato, quale esito clinico, la neuropatia o la retinopatia e solo uno studio ha valutato la funzione cognitiva.

Nel complesso, gli studi erano a basso o moderato rischio di bias e gli autori non hanno riscontrato alcuna evidenza di bias di pubblicazione*. Gli autori non hanno riportano i dati in modo da poter stimare il numero necessario per il trattamento (Nnt) per i risultati complessivi, ma riportano i Nnt# per fasce d’età (cioè, 65-74 anni e ≥75 anni).

Per quanto riguarda gli eventi cardiovascolari, sia singolarmente che complessivamente, solo gli agonisti del GLP-1 ne hanno ridotto significativamente il rischio (rischio relativo complessivo [RR]§ 0,83; 95% CI 0,71-0,97; Nnt per gruppi di età= 39 e 15, rispettivamente).

Gli inibitori SGLT2 hanno ridotto i ricoveri per insufficienza cardiaca (RR 0,66; 95% CI 0,57-0,77; Nnt per gruppi di età= 73 e 37, rispettivamente). Gli inibitori SGLT2 hanno anch’essi ridotto il rischio di esiti renali avversi (RR 0,69; 95% CI 0,53-0,89; Nnt per gruppi d’età= 86 e 71, rispettivamente).

Anche se in maniera non altrettanto importante dal punto di vista clinico, GLP-1 agonisti e SGLT2 inibitori sono risultati più efficaci del placebo nei vari indicatori del controllo glicemico.

Infine, le sulfoniluree sono state l’unica classe che ha causato aumento di peso e ipoglicemie più gravi rispetto al placebo.

Contesto italiano. In Italia (dati 2021) si stima una prevalenza del diabete di circa il 6%, che corrisponde a un totale di oltre 3,5 milioni di persone, con un trend in lento aumento negli ultimi anni. La prevalenza aumenta al crescere dell’età fino a raggiungere il 21% tra le persone >65 anni. La prevalenza cresce con l’età (es., <3% sotto i 50 anni) ed è più frequente fra gli uomini che fra le donne (5,3% vs 4,1%), nelle fasce di popolazione socio-economicamente più svantaggiate per istruzione o condizioni economiche, nelle regioni meridionali rispetto al centro e al nord Italia. Tra chi riferisce una diagnosi di diabete vi è un’alta prevalenza di altri fattori di rischio cardiovascolare: l’89% riferisce di non seguire il consiglio di mangiare cinque porzioni al giorno tra frutta e verdura analogamente al resto della popolazione (91%); il 71% è in eccesso ponderale vs 41% fra chi non ha il diabete; il 52% è iperteso vs 18% fra chi non ha il diabete; il 43% ha alti livelli di colesterolo vs 21% fra chi non ha il diabete; il 49% è sedentario vs 36% fra chi non ha il diabete; il 23% fumatore analogamente al resto della popolazione 25%3. In Italia, la prescrivibilità a carico del Servizio sanitario nazionale (Ssn) di SGLT-2 inibitori e agonisti GLP-1 da parte del medico di medicina generale e del medico specialista è regolata dalla nota 100 dell’Agenzia italiana del farmaco5.

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Note

*Per publication bias, si intende quel fenomeno per cui studi con risultati positivi hanno una maggiore probabilità di essere pubblicati (e quindi di poter essere inseriti nelle revisioni e nelle linee guida); la mancata pubblicazione di studi con risultati negativi introduce un bias che influenza l’accuratezza della sintesi delle prove di efficacia in una determinata area medica.

#Nnt rappresenta il numero di pazienti che devono ricevere un intervento in modo che si verifichi un cambiamento positivo o che si eviti un evento avverso. Più basso è il Nnt, più è clinicamente importante l’intervento.

§Rischio relativo (RR) rappresenta il rapporto tra il rischio nel gruppo d’intervento e il rischio nel gruppo di controllo e ci informa di quante volte è più probabile che un evento si verifichi nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo. RR=1 significa che non c’è differenza, quindi il trattamento non ha effetto, RR >1 significa che il trattamento aumenta il rischio che l’esito clinico in studio si verifichi, RR <1 significa che il trattamento riduce il rischio.

Bibliografia

1. Longo M, Bellastella G, Maiorino MI, Meier JJ, Esposito K, Giugliano D. Diabetes and aging: from treatment goals to pharmacologic therapy. Front Endocrinol 2019; 10: 45.

2. Pan SY, Su EL, Huang CJ, et al. Evaluation of glucose-lowering medications in older people: a comprehensive systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. Age Ageing 2024; 53: afae175.

3. Chaimani A, Caldwell DM, Li T, Higgins JPT, Salanti G. Chapter 11: Undertaking network meta-analyses. In: Higgins JPT, Thomas J, Chandler J, Cumpston M, Li T, Page MJ, Welch VA (eds). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 6.5. Cochrane; 2024.

4. Istituto Superiore di Sanità. Diabete - Aspetti epidemiologici. EpiCentro 2022. Disponibile su: https://lc.cx/vJhH8e [ultimo accesso 26 november 2024].

5. Aifa. Nota 100: Farmaci per il trattamento del diabete mellito tipo 2. Disponibile su: https://lc.cx/UrFQPW [ultimo accesso 29 novembre 2024].