Negli adulti con artrosi del ginocchio, il metotrexato riduce il dolore in maniera minima

In adults with knee osteoarthritis, methotrexate offers minimal pain relief.

Peter K. Kurotschka1, Allen F. Shaughnessy2, Alice Serafini3

1Department of General practice, University Hospital Würzburg, Germany; 2Department of Family medicine, Tufts University School of Medicine, Boston, Massachusetts, Usa; 3Dipartimento di Cure primarie, Ausl Modena, Italia.

Domanda clinica. Nei pazienti con dolore al ginocchio causato da artrosi resistente ad altri trattamenti, il metotrexato a lungo termine è efficace?

Punto chiave. Il metotrexato non rappresenta una buona opzione per il trattamento del dolore al ginocchio nei pazienti con artrosi. Dopo 6 mesi di trattamento, produce una riduzione minima del dolore rispetto al placebo, ma questa differenza scompare dopo un anno. Lo studio era probabilmente sottodimensionato sia per rilevare piccole differenze tra i gruppi in studio in termini di efficacia, sia per evidenziare effetti avversi*.

Assegnazione ai gruppi (allocazione): nascosta.

Finanziamento: fondazione privata.

Disegno dello studio: studio clinico randomizzato e controllato (Rct).

Livello di evidenza: 1b.

Setting: ambulatoriale (specialistico).

Sinossi. L’artrosi del ginocchio è una delle principali cause di disabilità e limita le attività quotidiane di milioni di persone in tutto il mondo, con una prevalenza globale di circa 364 milioni di casi nel 20191. La diagnosi si basa su sintomi come dolore e rigidità articolare, associati a evidenze radiografiche di lesioni strutturali. I trattamenti principali includono esercizio fisico, controllo del peso, antidolorifici e, nei casi avanzati, l’intervento chirurgico2. Il metotrexato, un farmaco ampiamente usato per l’artrite reumatoide, è stato studiato nella gonartrosi per il suo potenziale effetto antinfiammatorio. Tuttavia, i risultati finora mostrano benefici limitati sul dolore e la funzionalità, con effetti modesti che non persistono a lungo termine3.

In questo nuovo Rct, i ricercatori hanno reclutato 207 partecipanti con dolore al ginocchio sintomatico con un punteggio del dolore di almeno 4 su 10 ed evidenza radiologica di artrosi. I partecipanti sono stati assegnati in modo casuale, utilizzando un’allocazione nascosta, a ricevere metotrexato (10 mg, aumentato fino a 25 mg in 6 settimane) o placebo per 12 mesi. Tutti i partecipanti hanno ricevuto una supplementazione di acido folico e hanno continuato l’analgesia abituale. L’analisi è stata condotta per intenzione di trattamento (intention to treat**, il gold standard in questo tipo di studi).

A 6 mesi, il dolore al ginocchio, misurato su una scala numerica a 11 punti, era significativamente inferiore nel gruppo trattato: da 6,4 a 5,1, rispetto a una riduzione da 6,8 a 6,2 nel gruppo placebo. Tuttavia, l’effetto (dimensione dell’effetto 0,34; p=0,03) è considerato piccolo. A 12 mesi, la differenza tra i punteggi di dolore è risultata ancora più piccola (5,3 con metotrexato contro 5,8 con placebo) e tale differenza non è risultata statisticamente significativa. Inoltre, circa un quarto dei partecipanti assegnati al metotrexato si è ritirato dallo studio (drop-out).

Contesto italiano. Il metotrexato è un farmaco prescrivibile in regime di rimborsabilità totale a carico del Servizio sanitario nazionale (Ssn) (Fascia A) per il trattamento di psoriasi, artrite psoriasica, artrite reumatoide e per alcuni tipi di leucemia acuta. Il suo uso nell’artrosi non è autorizzato ed è pertanto da considerarsi off-label. I farmaci utilizzati e autorizzati per il trattamento del dolore artrosico sono: antinfiammatori non steroidei (Fans), paracetamolo, oppiacei e le loro associazioni, corticosteroidi e acido ialuronico per via intra-articolare. In Italia la prescrizione di Fans o associazioni di Fans e codeina in regime di rimborsabilità totale a carico del Ssn (Fascia A) è possibile limitatamente ai casi previsti dalla Nota 66 di Aifa (artropatie su base connettivitica, dolore neoplastico, attacco acuto di gotta e osteoartrosi in fase algica)5, mentre la prescrizione di oppiacei in Fascia A non è vincolata a una specifica indicazione terapeutica. Per quanto riguarda la somministrazione di terapie intra-articolari, è possibile la prescrizione di corticosteroidi in fiale in Fascia A. L’acido ialuronico in fiale è a totale carico del cittadino (Fascia C).

Note

* Quando si progetta uno studio clinico, il dimensionamento del campione è essenziale per garantire una potenza adeguata (in termini statistici: 1-β, solitamente fissato a 80% o 90%) e rilevare una differenza significativa tra i gruppi, evitando falsi negativi. La significatività statistica (in termini tecnici, α, spesso fissato al 5%) rappresenta il limite per considerare un risultato significativo. Più le differenze tra i gruppi in studio sono piccole, più i campioni devono essere grandi. Uno studio sottodimensionato rischia di non rilevare differenze reali, seppur presenti, a causa dell’insufficienza del campione.

** Il principio dell’intention to treat prevede che i partecipanti a uno studio clinico vengano analizzati nel gruppo a cui sono stati inizialmente randomizzati, indipendentemente dal fatto che abbiano seguito effettivamente il trattamento assegnato. Al contrario, l’analisi per protocollo considera solo i partecipanti che hanno aderito completamente al protocollo dello studio. L’analisi per intention to treat è considerata il gold standard negli Rct perché mantiene i benefici della randomizzazione, evitando bias introdotti da cambiamenti nei gruppi e riflette meglio l’efficacia del trattamento nel “mondo reale”, dove l’aderenza non è sempre perfetta.

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Bibliografia

1. Yang G, Wang J, Liu Y, et al. Burden of knee osteoarthritis in 204 countries and territories, 1990-2019: results from the global burden of disease study 2019. Arthritis Care Res 2023;7 5: 2489-500.

2. Katz JN, Arant KR, Loeser RF. Diagnosis and treatment of hip and knee osteoarthritis: a review. JAMA 2021; 325: 568-78.

3. Zhu R, Fang H, Wang J, et al. Inflammation as a therapeutic target for osteoarthritis: a literature review of clinical trials. Clin Rheumatol 2024; 43: 2417-33.

4. Kingsbury SR, Tharmanathan P, Keding A, et al. Pain reduction with oral methotrexate in knee osteoarthritis: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Ann Intern Med 2024; 177: 1145-56.

5. Agenzia italiana del farmaco (Aifa). Nota 66. Disponibile su: https://www.aifa.gov.it/nota-66 [ultimo accesso: 17 gennaio 2025].