Efficacia e tossicità di brexucabtagene autoleucel nel trattamento del linfoma mantellare ad alto rischio: descrizione di un caso clinico

Mattia Novo1, Corrado Benevolo Savelli1, Barbara Botto1, Roberto Freilone1

1SC Ematologia, Aou Città della Salute e della Scienza di Torino.

Pervenuto il 30 settembre 2024. Accettato il 16 ottobre 2024.

Riassunto. Introduzione. Il linfoma a cellule mantellari (MCL) recidivato o refrattario (R/R) configura un setting a prognosi altamente sfavorevole. La terapia con chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) recentemente introdotta nella pratica clinica rappresenta una nuova opzione terapeutica per questa categoria di pazienti. Caso clinico. Paziente di 61 anni con diagnosi di MCL variante pleomorfa, TP53 mutato, ad alto rischio MIPI-c, in recidiva precoce dopo chemioimmunoterapia di prima linea e refrattario a seconda linea con ibrutinib. Trattato in terza linea con CAR-T brexucabtagene autoleucel (brexu-cel). Ottenimento di remissione completa (RC) a un mese post-infusione ma sviluppo di tossicità ematologica severa e prolungata: anemia G4, piastrinopenia G4 e neutropenia G4. Dopo 3 mesi post-infusione avviata terapia con eltrombopag con rapida risoluzione di anemia e piastrinopenia e miglioramento della neutropenia che però persiste G3 a 2 anni dal termine del trattamento. Alla biopsia osteomidollare quadro di ipoplasia granulocitaria e riscontro di emopoiesi clonale (con mutazioni su gene ASLX1 e DNMT3A) alla valutazione in next generation sequencing (NGS). Il paziente risulta in RC a oltre 2 anni dall’infusione di brexu-cel in assenza di eventi infettivi maggiori intercorrenti. Conclusioni. Brexu-cel rappresenta un’opzione terapeutica efficace anche in pazienti con R/R MCL ad alto rischio ma può determinare delle tossicità prolungate. Un’accurata selezione del paziente e un attento monitoraggio clinico-strumentale nel follow-up post-CAR-T sono importanti per prolungare la sopravvivenza di questa categoria di pazienti.

Parole chiave. Brexucabtagene autoleucel, chimeric antigen receptor T-cells, emopoiesi clonale, immune effector cell-associated hematotoxicity, linfoma mantellare.

Efficacy and toxicity of brexucabtagene autoleucel in the treatment of high-risk mantle cell lymphoma: description of a clinical case.

Summary. Introduction. Relapsed or refractory (R/R) mantle cell lymphoma (MCL) represent a setting at unfavourable prognosis. Chimeric antigen receptor T-cells (CAR-T) are recently introduced in clinical practice as a new therapeutic option for this setting. Clinical case: 61-year-old man with MCL pleomorphic variant, TP53 mutated with high risk MIPI-c early relapsed after frontline immunochemotherapy and ibrutinib. It has treated with brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) as third line. A complete remission (CR) is obtained at 1 moth post infusion but the patient developed a severe and prolonged hematological toxicity: anemia G4, thrombocytopenia G4, neutropenia G4. Three months post-CAR-T infusion eltrombopag is introduced with rapid hemoglobin and platelet count recovery and an improvement in neutrophil count but persistent G3 neutropenia at 2 years of follow up. The bone marrow biopsy revealed a granulocytic hypoplasia with a clonal hemopoiesis (ASLX1 and DNMT3A mutations encountered) at the next generation sequencing test (NGS). The patient is in persistent CR at 2 years post brexu-cel infusion without major infection encountered. Conclusions. Brexu-cel represents an effective treatment option even in R/R MCL with high-risk features but can be associated with prolonged toxicities. An accurate patient selection and a close monitoring during post-CAR-T follow-up is crucial in order to prolong survival of these patients.

Key words. Brexucabtagene autoleucel, chimeric antigen receptor T-cells, clonal hematopoiesis, immune effector cell-associated hematotoxicity, mantle cell lymphoma.

Introduzione

Il linfoma a cellule mantellari (mantle cell lymphoma - MCL) è una forma rara di linfoma non Hodgkin a cellule B caratterizzato da decorso clinico generalmente aggressivo. Il MIPI-score – score prognostico che include età del paziente, ECOG Performance status (PS), valori di lattato deidrogenasi (LDH), conta leucocitaria e indice proliferativo Ki-67 – rappresenta uno dei fattori prognostici più rilevanti nella stratificazione prognostica dei pazienti con MCL. La presenza di varianti istologiche aggressive quali la variante “blastoide” e quella “pleomorfa”, la presenza di mutazioni del gene TP53 e la recidiva di malattia entro i 24 mesi dal trattamento di I linea (POD24) sono considerati fattori prognostici altrettanto significativi.

La terapia di I linea del MCL per pazienti giovani privi di comorbilità di rilievo prevede regimi chemioimmunoterapici generalmente seguiti da trapianto autologo di cellule staminali (ASCT). Per i pazienti recidivati o refrattari (R/R) gli inibitori della tirosina chinasi di Bruton (BTK-i) rappresentano l’opzione di II linea di prima scelta. Tuttavia, l’utilizzo di BTK-i non si può considerare curativo per la maggior parte dei pazienti, con valori mediani di risposta libera da progressione (PFS) di circa 2 anni. Il prodotto cellulare anti-CD19 chimeric antigen receptor T-cell (CAR-T) brexucabtagene autoleucel (brexu-cel) ha dimostrato elevata efficacia in pazienti con MCL recidivati o refrattari (R/R) a chemioimmunoterapia e BTK-i e nel 2022 è stato approvato in Italia a partire dalla terza linea in questo setting.

In questo lavoro descriviamo il caso clinico di un paziente con diagnosi di MCL ad alto rischio R/R trattato con brexu-cel presso l’SC Ematologia dell’Aou Città della Salute e della Scienza di Torino.

Caso clinico

Un paziente di 61 anni, in buone condizioni generali, a maggio del 2021 riceve diagnosi di MCL variante pleomorfa, con mutazione TP53 allo studio in biologia molecolare, in stadio IVA, caratterizzato da adenopatie in sede sovra- e sotto-diaframmatica e coinvolgimento osteomidollare, MIPI-c high risk (Ki-67 80%, LDH elevato). Riceve un trattamento chemioimmunoterapico di I linea con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, prednisone (R-CHOP) alternato a rituximab, desametasone, citarabina e cisplatino (R-DHAP) da luglio a novembre 2021, con ottenimento di remissione completa (CR) e successivo consolidamento con ASCT a dicembre 2021. Alla rivalutazione TC/Pet di febbraio 2022 quadro di ripresa di malattia in sede celiaca sinistra e inter-aortocavale, sottoposta a rivalutazione bioptica con conferma istologica di MCL variante pleomorfa. Alla biopsia osteomidollare (BOM) assenza di coinvolgimento da linfoma. A marzo 2022 viene avviata terapia di II linea con ibrutinib (BTK-i di I generazione) ma alla rivalutazione Pet di maggio 2022 si evidenzia un’ulteriore progressione di malattia con incremento dimensionale e di intensità di captazione delle adenopatie note (SUVmax 25,9 vs 3,3) e comparsa di nuove adenopatie a livello inguinale e iliaco bilaterale, retropettorale, mediastinico e cervicale. Il paziente viene quindi riferito presso il nostro Centro per avvio a terapia CAR-T, che viene ritenuta la terapia più indicata in quanto paziente giovane, con buona funzionalità d’organo e malattia a prognosi altamente sfavorevole (variante pleomorfa, MIPI-c elevato, TP53 mutato e POD24).

In data 25/5/22 viene eseguita la linfocitoaferesi e al work-up pre-CAR-T il paziente mostra funzionalità cardiaca conservata all’ecocardiogramma, prove di funzionalità respiratoria di norma, assenza di reperti patologici alla risonanza magnetica dell’encefalo e midollo emopoietico di norma alla BOM.

Dal 30/5/22 viene avviata terapia di bridge con rituximab e desametasone di cui esegue due cicli.

In data 19/7/22 il paziente viene ricoverato per essere avviato a terapia CAR-T. Dal 20/7/22 viene somministrata linfodeplezione con fludarabina 30 mg/m2 e ciclofosfamide 500 mg/m2 per 3 giorni. L’infusione di CAR-T brexu-cel avviene in data 25/7/22 (2 x 106 cellule/kg). Il decorso del ricovero post-infusione risulta regolare con sindrome da rilascio citochinico (CRS) di grado (G) 1 (febbre) trattata con tocilizumab (3 dosi) e assenza di neurotossicità. La tossicità ematologica acuta si caratterizza per neutropenia G4 inizialmente risolta in data 11/8/24 dopo mielostimolazione con G-CSF, anemia G2 e piastrinopenia G3.

Alla rivalutazione Pet effettuata a inizio settembre 2022 (+45 giorni post-CAR-T) tutte le captazioni adenopatiche risultano regredite configurando un quadro di RC (Deauville score 2), e tale risposta si mantiene ai controlli clinico-strumentali successivi (figura 1).




Collateralmente, il paziente sviluppa una tossicità ematologica severa e prolungata, nel dettaglio a partire da + 25 giorni post-CAR-T: neutropenia G4 responsiva a G-CSF, anemia G4 e piastrinopenia G4 con fabbisogno trasfusionale bisettimanale (figura 2).




CMV DNA, EBV DNA, sierologia parvovirus, HHV6 DNA risultavano negativi. A ottobre 2022 (+3 mesi post-CAR-T) per persistenza di citopenia si eseguiva rivalutazione BOM con riscontro all’esame istologico (EI) di cellularità midollare disomogenea (tra 5 e 70%) e segni di danno stromale, in assenza di quadro mielodisplastico o presenza di linfoma; all’immunofenotipo (IF) assenza di cellule immature circolanti o clonalità B. Veniva pertanto avviata, a ottobre 2022, terapia con eltrombopag a dosaggio di 100 mg/die (e successivo incremento a 150 mg/die) con ottenimento di sospensione del fabbisogno trasfusionale dopo circa 3 settimane di trattamento, completa risoluzione dell’anemia a gennaio 2023 (+ 6 mesi post-CAR-T) e miglioramento della piastrinopenia (valori di piastrine [PLT] stabilmente >100.000/mmc). La neutropenia migliorava progressivamente con riduzione del supporto con G-CSF fino a sospensione, mantenendosi però una neutropenia G3 (neutrofili [ANC] 700-900/mmc) che persiste a +24 mesi post-CAR-T. L’eltrombopag veniva ridotto di dose e poi sospeso a marzo 2023 (+ 8 mesi post-CAR-T).

A maggio 2024 ripetuta BOM + aspirato midollare: all’EI persistenza di ipoplasia della serie granulopoietica, cellularità disomogenea (20-60%) in assenza di segni di mielodisplasia o infiltrato di linfoma; all’IF non eccesso di cellule CD34+, non clonalità B; eseguito studio di next generation sequencing (NGS) su sangue midollare con riscontro di due mutazioni puntiformi sul gene ASLX1 [c.2250del, variant allelic fraction (VAF) 4%; c.1900_1922del, VAF 23,5%] e mutazione sul gene DNMT3A ( (c.1123-IG>A, VAF 5,9%).

Dal punto di vista infettivo, il decorso clinico a oggi non è stato complicato da episodi di neutropenia febbrile o altri eventi infettivi maggiori. Persiste tuttavia un quadro di ipogammaglobulinemia severa con immunoglobuline G sieriche (IgG) <300 mg/dl che richiede supporto con IgVena a cadenza mensile e una conta linfocitaria T CD4+ <200/mmc per cui il paziente è tutt’ora sottoposto a profilassi antivirale e con pentamidina aerosol mensile (allergia a trimetoprim-sulfametoxazolo). A partire da 3 mesi post-CAR-T, il paziente veniva sottoposto a ripetizione di programma vaccinale includente patogeni capsulati (pneumococco, meningococco, haemofilus), virus epatite B, virus herpes zoster, vaccino trivalente per difterite-tetano-pertosse, oltre a vaccinazione antinfluenzale annuale e anti-Covid secondo programma ministeriale.

Agli ultimi esami ematici disponibili (luglio 2024): globuli bianchi 2,240/mmc, ANC 840/mmc, emoglobina (Hb) 12,8 g/dl, PLT 138.000/mmc, IgG 254 mg/dl.

Alla rivalutazione TC e Pet di luglio 2024 (+24 mesi post-CAR-T) persiste quadro di RC.

Discussione

Quello presentato è un caso di R/R MCL ad alto rischio per caratteristiche biologiche (variante pleomorfa, mutazione TP53), score prognostico (MIPI-c score: alto rischio) e storia clinica (POD24) trattato efficacemente con CAR-T anti-CD19 brexu-cel.

Il caso può essere considerato rappresentativo per l’efficacia duratura di brexu-cel a fronte di una tossicità ematologica protratta.

Il paziente ottiene infatti RC a 1 mese post-infusione e mantiene tale risposta all’ultimo follow-up (oltre 2 anni da fine trattamento).

Per contro, nonostante una tossicità acuta moderata (CRS G1, ICANS G0), il paziente sviluppa una tossicità ematologica protratta e non completamente risolta a oltre 2 anni dall’infusione di brexu-cel.

La citopenia sviluppata dal paziente si può classificare a “recupero intermittente” secondo la definizione di Rejeski K et al.8 (iniziale recupero ANC >1500/mmc con secondo calo ANC <1000/mmc dopo +21 giorni post-CAR-T), con Immune effector cell-associated hematotoxicity (ICAHT) precoce (“early ICAHT”) di grado 3 (ANC <500/mmc per più di 14 giorni entro i primi 30 giorni post-CAR-T) e tardiva (“late ICAHT”) di grado 2 (ANC <1000/mmc oltre i 30 giorni post-CAR-T). Lo sviluppo di tale citopenia si è verificato nonostante il paziente presentasse un basso rischio per tossicità ematologica secondo lo score prognostico CAR-HEMATOTOX eseguito pre-linfodeplezione (proteina C reattiva sierica elevata, valori di Hb, PLT, ANC e ferritina di norma); ciononostante, erano presenti alcuni fattori di rischio quali precedente ASCT, quadro di malattia in progressione al momento dell’infusione CAR-T e l’utilizzo di prodotto CAR-T con meccanismo di co-stimolazione CD28-mediato.

L’efficacia del trattamento con agonisti della trombopoietina (TPO mimetici) quali eltrombopag o romiplostin in caso di citopenia protratta oltre i 30 giorni post-CAR-T è stato descritto in casistiche retrospettive e su campioni limitati di pazienti. Nel nostro caso l’utilizzo di eltrombopag si è dimostrato efficace con rapida risoluzione del fabbisogno trasfusionale e normalizzazione dei valori di Hb e PLT dopo 3 mesi dall’avvio del trattamento.

La neutropenia, nonostante iniziale miglioramento attualmente si è stabilizzata su valori ANC 700-900/mmc. Alla BOM persiste quadro di ipoplasia mieloide in assenza di segni mielodisplastici. Al recente studio NGS su sangue midollare sono state riscontrate tre mutazioni puntiformi, di cui due sul gene ASLX1 e una sul gene DNMT3A, quadro compatibile con fenomeno di emopoiesi clonale. La tempistica d’insorgenza di questo dato non è determinabile in quanto non sono disponibili valutazioni NGS precedenti e il suo significato evolutivo è incerto. A oggi il paziente non ha sviluppato eventi infettivi maggiori, anche grazie a uno stretto monitoraggio clinico-laboratoristico, alla profilassi antinfettiva (pentamidina e aciclovir) e al supporto periodico con IgVena (target IgG >400 mg/dl) come da raccomandazioni internazionali. In considerazione della citopenia prolungata, è stata inoltre valutata la possibilità di somministrare un’infusione “boost” di cellule staminali ematopoietiche (CSE) autologhe. Tale pratica si è dimostrata efficace in alcuni report ed è suggerita dal recente consensus di European Hematology Association ed European Society of Bone and Marrow Transplantation EHA/EBMT9. Tuttavia, nel nostro caso non è stato possibile somministrare il boost, in quanto la riserva di CSE raccolte e criopreservate durante la terapia di I linea era stata esaurita con il primo ASCT.

Il paziente proseguirà regolare follow-up clinico-laboratoristico e strumentale e monitoraggio del quadro midollare allo scopo di identificare precocemente eventuali fenomeni evolutivi.

Conclusioni

Brexu-cel rappresenta un’opzione terapeutica altamente efficace in pazienti con R/R MCL anche in presenza di fattori prognostici altamente sfavorevoli. La tossicità correlata a brexu-cel non è trascurabile soprattutto in soggetti pesantemente pretrattati e con carico di malattia elevato, e rende necessaria un’attenta selezione del paziente. Uno stretto monitoraggio clinico durante il follow-up è fondamentale per ridurre i rischi infettivi e prolungare la sopravvivenza di questa popolazione.

Conflitto di interessi: MN: travel support per Janssen e BeiGene; RF: consultant per Kite, Otsuka, Gilead, Novartis, Incyte. RF ha inoltre percepito diritti d’autore da Il Pensiero Scientifico Editore – soggetto portatore di interessi commerciali in ambito medico scientifico. Gli altri autori dichiarano l’assenza di conflitto di interessi.

Acknowledgments: questo lavoro è stato realizzato con un contributo non condizionante di Gilead.

Bibliografia

1. Hoster E, Dreyling M, Klapper W, et al. A new prognostic index (MIPI) for patients with advanced-stage mantle cell lymphoma. Blood 2008; 111: 558-65.

2. Hoster E, Rosenwald A, Berger F, et al. Prognostic value of Ki-67 index, cytology, and growth pattern in mantle-cell lymphoma: results from randomized trials of the European mantle cell lymphoma network. J Clin Oncol 2016; 34: 1386-94.

3. Bond DA, Switchenko JM, Villa D, et al. Early relapse identifies MCL patients with inferior survival after intensive or less intensive frontline therapy. Blood Adv 2021; 5: 5179-89.

4. Dreyling M, Jurczak W, Jerkeman M, et al. Ibrutinib versus temsirolimus in patients with relapsed or refractory mantle-cell lymphoma: an international, randomised, open-label, phase 3 study. Lancet 2016; 387: 770-8.

5. Wang M, Munoz J, Goy A, et al. KTE-X19 CAR T-Cell therapy in relapsed or refractory mantle-cell lymphoma. N Engl J Med 2020; 382: 1331-42.

6. US Food & Drug Administration. FDA approves brexucabtagene autoleucel for relapsed or refractory mantle cell lymphoma. Disponibile su: https://lc.cx/8_aw_a [ultimo accesso 23 gennaio 2025].

7. European Medicines Agency (EMA). Tecartus. Disponibile su: https://lc.cx/muII7N [ultimo accesso 23 gennaio 2025].

8. Rejeski K, Perez A, Sesques P, et al. CAR-HEMATOTOX: a model for CAR T-cell-related hematologic toxicity in relapsed/refractory large B-cell lymphoma. Blood 2021; 138: 2499-513.

9. Rejeski K, Subklewe M, Aljurf M, et al. Immune effector cell-associated hematotoxicity: EHA/EBMT consensus grading and best practice recommendations. Blood 2023; 142: 865-77.

10. Drillet G, Lhomme F, De Guibert S, Manson G, Houot R. Prolonged thrombocytopenia after CAR T-cell therapy: the role of thrombopoietin receptor agonists. Blood Adv 2023; 7: 537-40.

11. Wesson W, Ahmed N, Davis JA, et al. Use of eltrombopag for post-CAR T cytopenias: a multi-institutional experience. Blood 2023; 142 (Suppl. 1): 2136-6.

12. Hayden PJ, Roddie C, Bader P, et al. Management of adults and children receiving CAR T-cell therapy: 2021 best practice recommendations of the European Society for Blood and Marrow Transplantation (EBMT) and the Joint Accreditation Committee of ISCT and EBMT (JACIE) and the European Haematology Association (EHA). Ann Oncol 2022; 33: 259-75.