Nelle donne con densità ossea normale o osteopenia, due dosi di zoledronato a distanza di 5 anni riducono il rischio di fratture

In women with normal bone density or osteopenia, two doses of zoledronate given at a 5-year interval reduce the risk of fractures.

Daniele Ferrari1, Mark H. Ebell2, Peter K. Kurotschka3

1Scuola di Formazione specifica in medicina generale, Trento; 2Department of Epidemiology and biostatistics, the University of Georgia, Athens, Georgia, Usa; 3 Department of General practice, University Hospital Würzburg, Germany.

La rubrica POEMs è a cura di Peter K. Kurotschka (Department of General Practice, University Hospital Würzburg, Germany).

Domanda clinica. In donne con densità ossea normale o osteopenia, due dosi di zoledronato a distanza di 5 anni possono ridurre il rischio di fratture nei successivi 10 anni?

Punto chiave. Lo zoledronato viene normalmente somministrato una volta all’anno per la prevenzione delle fratture osteoporotiche in adulti a elevato rischio. Lo studio ha mostrato che, nelle donne in menopausa, questo farmaco riduce in maniera clinicamente e statisticamente significativa il rischio di fratture anche se dato una sola volta. Se la somministrazione viene ripetuta a cinque anni, si è osservato un ulteriore beneficio, seppure lieve. Il costo dello zoledronato è elevato e deve essere somministrato in infusione.

Assegnazione ai gruppi (allocazione): nascosta.

Finanziamento: pubblico.

Disegno dello studio: trial clinico randomizzato e controllato (in doppio cieco).

Livello di evidenza: 1b.

Setting: ambulatoriale (specialistico).

Sinossi. L’osteoporosi è una patologia sistemica dello scheletro caratterizzata dalla rarefazione del tessuto osseo e dall’alterazione della sua struttura microscopica1. La diretta conseguenza è la maggiore suscettibilità alle fratture, che colpiscono una donna su tre e un uomo su cinque dopo i 50 anni in tutto il mondo2. L’impatto delle fratture comprende la perdita di funzionalità, costi significativi delle cure e un aumento della mortalità3. I bifosfonati sono i farmaci più utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi e tra questi lo zoledronato rappresenta uno di quelli usati come prima linea per la maggior parte dei pazienti con elevato rischio di fratture4. Attualmente, la maggior parte delle strategie di prevenzione delle fratture si concentra su persone ad alto rischio, anche se la maggioranza delle fratture avviene nelle donne in menopausa senza osteoporosi documentata o pregressi eventi simili5.

Questo nuovo trial ha reclutato donne dai 50 ai 60 anni con un T-score (misura della densità minerale ossea) tra 0 e -2,5 a livello della colonna lombare, del collo del femore o dell’anca, escludendo quelle con pregressa frattura di colonna o anca6. L’osteoporosi si definisce a partire da un valore inferiore a -2,5, mentre un T-score superiore a -1 è considerato normale. Le donne incluse nello studio sono state assegnate casualmente a ricevere alternativamente: 1) una infusione di due dosi di zoledronato a distanza di 5 anni; 2) una singola infusione di zoledronato seguita da una di placebo a 5 anni; 3) due dosi di placebo a distanza di 5 anni l’una dall’altra. Nonostante all’inizio dello studio i gruppi fossero bilanciati e l’analisi sia stata condotta col metodo intention to treat*, non è chiarissimo se l’allocazione ai gruppi sia avvenuta in modo nascosto. All’inizio dello studio, l’età media delle partecipanti era di 56 anni, l’85% delle quali era di origini europee e i punteggi medi del T-score andavano da -0,36 a -0,55. In totale sono state randomizzate 1054 persone, il 95% delle quali ha completato il follow-up a 10 anni. La maggior parte (circa l’85%) delle partecipanti randomizzate a ricevere una seconda infusione di zoledronato o placebo a 5 anni l’ha effettivamente ricevuta. Le donne assegnate a ricevere almeno una dose di zoledronato, agli esami radiologici di controllo, hanno presentato un numero significativamente minore di fratture vertebrali: 6,3% con 2 infusioni di zoledronato, 6,6% con zoledronato e placebo e 11,1% con due dosi di placebo. Il rischio relativo (RR)§ è stato di 0,58 (IC 95% 0,38-0,87) per entrambi i gruppi con zoledronato in confronto al gruppo di solo placebo, con un numero necessario per trattare (number needed to treat [Nnt#]) di 21-22 per prevenire una frattura in 10 anni. Non è stata rilevata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi trattati con zoledronato e vi è stato solo un piccolo beneficio aggiuntivo per l’infusione di due dosi dello stesso. Nell’ambito degli endpoint secondari, nelle donne trattate con zoledronato e placebo si è osservato un numero significativamente minore di fratture rispetto alle donne trattate col solo placebo (27,4% vs 35,3%; RR 0,77; IC 95% 0,63-0,97; Nnt di 13 in 10 anni), oltre che una tendenza a un minor numero di fratture da fragilità (22,2% vs 28,2%; RR 0,79; IC 95% 0,61-1,02). Nelle donne che hanno ricevuto due dosi di zoledronato si è rilevato un beneficio leggermente maggiore, con un minor numero sia di fratture complessive (24,7% vs 35,3%; RR 0,70; IC 95% 0,56-0,88; Nnt di 9) sia di fratture da fragilità (20,2% vs 28,2%; RR 0,72; IC 95% 0,55-0,93; Nnt di 12). In nessuno dei gruppi sono emersi effetti avversi gravi, quali l’osteonecrosi della mandibola e fratture di femore atipiche.

Contesto italiano. Nel panorama europeo l’Italia si colloca ai primissimi posti sia per prevalenza di osteoporosi (secondo i criteri Who) sia per spesa pro-capite per le fratture a essa correlate7. Con il progressivo invecchiamento della popolazione è previsto, inoltre, un aumento annuo di fratture osteoporotiche di più di 5 volte entro il 20342. Le più recenti linee guida italiane di riferimento, redatte congiuntamente dall’Istituto superiore di sanità e dalle principali società scientifiche che si occupano di osteoporosi, sono state pubblicate nel 20217. Tra le novità introdotte vi è l’aggiornamento dell’algoritmo DeFRA, che ha migliorato e ampliato la valutazione dei vari fattori di rischio di frattura, con un adattamento specifico alla realtà italiana. Il software DeFRAcalc79 (reperibile gratuitamente su https://defra-osteoporosi.it/) permette infatti una valutazione individualizzata del paziente e un più semplice utilizzo della Nota Aifa 798, lo strumento regolatorio dell’Agenzia italiana del farmaco (Aifa) che definisce le indicazioni terapeutiche per le quali i bifosfonati e gli altri farmaci utilizzati per la terapia dell’osteoporosi possono rientrare in regime di rimborsabilità a carico del Servizio sanitario nazionale. Recentemente la Nota 79 ha subito ulteriori variazioni, come l’introduzione della rimborsabilità per farmaci di nuova generazione quali romosozumab e abaloparatide8.

Note

*Il principio dell’intention to treat prevede che i partecipanti a uno studio clinico vengano analizzati nel gruppo a cui sono stati inizialmente randomizzati, indipendentemente dal fatto che abbiano seguito effettivamente il trattamento assegnato. Al contrario, l’analisi per protocollo considera solo i partecipanti che hanno aderito completamente al protocollo dello studio. L’analisi per intention to treat è considerata il gold standard negli Rct perché mantiene i benefici della randomizzazione, evitando bias introdotti da cambiamenti nei gruppi e riflette meglio l’efficacia del trattamento nel “mondo reale”, dove l’aderenza non è sempre perfetta.

§ Il rischio relativo (RR) rappresenta il rapporto tra il rischio nel gruppo d’intervento e il rischio nel gruppo di controllo e ci informa di quante volte è più probabile che un evento si verifichi nel gruppo di intervento rispetto al gruppo di controllo. RR=1 significa che non c’è differenza, quindi il trattamento non ha effetto, RR >1 significa che il trattamento aumenta il rischio che l’esito clinico in studio si verifichi, RR <1 significa che il trattamento riduce il rischio.

# Nnt rappresenta il numero di pazienti che devono ricevere un intervento in modo che si verifichi un cambiamento positivo o che si eviti un evento avverso. Più basso è il Nnt, più è clinicamente importante l’intervento.

Una selezione di POEMs è gratuitamente concessa a Il Pensiero Scientifico Editore da Wiley-Blackwell Inc. È possibile abbonarsi alla newsletter Va’ Pensiero per ricevere i POEMs del mese in lingua italiana direttamente sul proprio indirizzo e-mail (https://pensiero.it/va-pensiero).

Per avere accesso a tutti i POEMs in lingua inglese e ad altre risorse per un aggiornamento professionale basato sulle evidenze, quelle che vale la pena conoscere, informati su Essential Evidence Plus (https://EssentialEvidencePlus.com).

Bibliografia

1. Consensus development conference: diagnosis, prophylaxis, and treatment of osteoporosis. Am J Med 1993; 94: 646-50.

2. Willers C, Norton N, Harvey NC, et al.; SCOPE review panel of the IOF. Osteoporosis in Europe: a compendium of country-specific reports. Arch Osteoporos 2022; 17: 23.

3. Jeremiah MP, Unwin BK, Greenawald MH, Casiano VE. Diagnosis and management of osteoporosis. Am Fam Physician 2015; 92: 261-8.

4. Camacho PM, Petak SM, Binkley N, et al. American Association of Clinical Endocrinologists/American College of Endocrinology Clinical Practice Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Postmenopausal Osteoporosis-2020 Update. Endocr Pract 2020; 26 (Suppl 1): 1-46.

5. Pasco JA, Seeman E, Henry MJ, Merriman EN, Nicholson GC, Kotowicz MA. The population burden of fractures originates in women with osteopenia, not osteoporosis. Osteoporos Int 2006; 17: 1404-9.

6. Bolland MJ, Nisa Z, Mellar A, et al. Fracture prevention with infrequent zoledronate in women 50 to 60 years of age. N Engl J Med 2025; 392: 239-48.

7. Istituto Superiore di Sanità (ISS). Linea guida - Diagnosi, stratificazione del rischio e continuità assistenziale delle Fratture da Fragilità. Disponibile su: https://lc.cx/ZetMcA [ultimo accesso 25 marzo 2025].

8. Agenzia Italiana del Farmaco (Aifa). Nota 79. Disponibile su: https://www.aifa.gov.it/nota-79 [ultimo accesso 25 marzo 2025].