Infezioni delle vie urinarie non complicate: il nuovo antibiotico gepotidacina è efficace almeno quanto la nitrofurantoina

Uncomplicated urinary tract infections: the new antibiotic gepotidacin is at least as effective as nitrofurantoin.

Peter K. Kurotschka1, Henry Barry2

1Department of General practice, University Hospital Würzburg, Germany; 2Department of Family medicine, College of Human Medicine, Michigan State University, East Lansing, Michigan, Usa.

La rubrica POEMs è a cura di Peter K. Kurotschka (Department of General Practice, University Hospital Würzburg, Germany).

Domanda clinica. La gepotidacina è efficace almeno quanto la nitrofurantoina nel trattamento delle infezioni urinarie sintomatiche nelle donne?

Punto chiave. Negli studi EAGLE-2 ed EAGLE-3, la gepotidacina è risultata efficace almeno quanto la nitrofurantoina nel raggiungere una risposta terapeutica nelle donne non in gravidanza con infezioni delle vie urinarie (Ivu) non complicate sintomatiche. Le donne trattate con gepotidacina, tuttavia, hanno un rischio maggiore di interruzioni della terapia per effetti avversi.

Assegnazione ai gruppi (allocazione): nascosta.

Finanziamento: industria + pubblico.

Disegno dello studio: studio clinico randomizzato e controllato (Rct) in doppio cieco.

Livello di evidenza: 1b.

Setting: ambulatoriale (qualsiasi).

Sinossi. Le Ivu non complicate (le cistiti) colpiscono prevalentemente le donne giovani e provocano sintomi come bruciore, urgenza e frequenza urinaria. Il trattamento è in genere antibiotico, con farmaci di prima linea come nitrofurantoina, fosfomicina, trimetoprim e pivmecillinam (questi ultimi due non disponibili in Italia), anche se, in accordo con la paziente, in alcuni casi si può optare per la sola terapia sintomatica1,2. Gli antibiotici attualmente disponibili conservano un buon profilo di efficacia; è positivo però che sia stato sviluppato un nuovo antibiotico, considerando che gli investimenti in questo campo sono rari, un problema serio dato l’aumento globale della resistenza batterica agli antibiotici3,4.

Gli autori presentano, in un unico articolo, i risultati di due Rct di non inferiorità – EAGLE-2 ed EAGLE-3 – che hanno confrontato la gepotidacina, un nuovo antibiotico, con la nitrofurantoina, un antibiotico di provata efficacia5. I due studi avevano un disegno quasi identico, differenziandosi solo per alcuni dati aggiuntivi raccolti: mentre EAGLE-2 ha incluso valutazioni farmacocinetiche, EAGLE-3 ha previsto elettrocardiogrammi post-trattamento come misura per valutare la sicurezza del farmaco in studio.

Sono state arruolate donne non in gravidanza, di età pari o superiore a 12 anni, con infezioni urinarie sintomatiche (caratterizzate da almeno due tra disuria, urgenza, frequenza o dolore addominale) e presenza di nitriti urinari, piuria, o entrambi. Le partecipanti sono state assegnate casualmente a ricevere gepotidacina orale al dosaggio di 1500 mg due volte al giorno per 5 giorni (n=1572) più placebo, oppure nitrofurantoina 100 mg due volte al giorno per 5 giorni (n=1564) più placebo.

Le valutazioni cliniche sono state effettuate in quattro momenti: al basale, dopo 2-4 giorni, dopo 10-13 giorni (test di guarigione), e infine a 28 giorni. L’esito primario era la risposta terapeutica, definita come completa risoluzione dei sintomi urinari e riduzione della carica batterica urinaria.

Al termine dello studio, le percentuali di abbandono sono state simili nei due gruppi (5%), anche se le interruzioni dovute a eventi avversi sono state più frequenti nel gruppo trattato con gepotidacina, soprattutto per diarrea e nausea (5,1% vs 1,9%; number needed to treat to harm*= 32; IC 95%: 23-53). Durante lo svolgimento degli studi, il comitato indipendente per la sicurezza dei dati ha raccomandato l’interruzione anticipata per efficacia$.

In dettaglio, in EAGLE-2, la risposta terapeutica è stata osservata in 162 su 320 donne (50,6%) trattate con gepotidacina e in 135 su 287 (47%) trattate con nitrofurantoina. In EAGLE-3, la risposta è stata raggiunta in 162 su 277 (58,5%) con gepotidacina e in 115 su 264 (43,6%) con nitrofurantoina. Complessivamente, le percentuali di risposta sono state del 5,4% contro 4,5%. Anche se si trattava di studi di non inferiorità, questi risultati, analizzati in chiave di superiorità, corrispondono a un number needed to treat^ di 12 (IC 95%: 7-33).

Contesto italiano. Il 25 marzo 2025 la Food and drug administration (Fda), l’agenzia regolatoria statunitense, ha approvato la gepotidacina per il trattamento delle Ivu non complicate negli adulti e nei bambini sopra i 12 anni. Il farmaco non è ancora approvato in Europa e probabilmente ci vorrà ancora diverso tempo prima che lo sia.

Gli antibiotici di prima linea disponibili in Italia per il trattamento empirico delle Ivu non complicate comprendono la nitrofurantoina e la fosfomicina. Trimetoprim con sulfametossazolo (TMP-SMX), disponibile in Italia sia come farmaco “di marca” (Bactrim®), sia come farmaco equivalente, per quando utilizzato ancora diffusamente6, andrebbe prescritto solo se i tassi di resistenza locali sono inferiori al 20% o in terapia mirata7. Altri antibiotici di prima linea secondo l’associazione europea di urologia e numerose altre società scientifiche europee, quali trimetoprim (anche questo, come il TMP-SMX, da utilizzare in terapia empirica se i tassi di resistenza sono inferiori al 20%) e pivmecillinam, sono inspiegabilmente non disponibili in Italia7. Aminopenicilline e fluorochinoloni andrebbero, invece, evitati, per il rischio di effetti collaterali e antibioticoresistenza7.

Note

* Il number needed to treat to harm (Nnth) rappresenta il numero di pazienti che devono essere trattati affinché si verifichi un effetto indesiderato dovuto all’intervento.

Un Nnth basso significa che pochi pazienti trattati bastano perché si verifichi un evento avverso: quindi il rischio è elevato. Al contrario, un Nnth alto indica che servono molti pazienti trattati perché si verifichi un solo danno, e quindi il trattamento è considerato più sicuro.

Ad esempio, un Nnth di 12 implica che uno su 12 avrà un effetto indesiderato. Idealmente, un trattamento dovrebbe avere un Nnth alto.

^ Il number needed to treat (Nnt) è il rovescio della medaglia: rappresenta il numero di pazienti che devono ricevere un intervento affinché si verifichi un cambiamento positivo. Un Nnt basso indica un trattamento molto efficace, mentre un Nnt alto suggerisce un beneficio più modesto.

Idealmente, un buon trattamento ha Nnt basso e Nnth alto: cioè massima efficacia con minimi rischi.

$ Durante gli studi clinici su farmaco sono sempre previste delle analisi ad interim, vale a dire delle valutazioni anticipate dei dati da parte di un comitato indipendente che monitora sicurezza ed efficacia. Se il trattamento (in questo caso la gepotidacina) mostra un beneficio chiaro oltre le soglie predefinite, proseguire lo studio è considerato poco etico. Per questo motivo, il comitato ha raccomandato l’interruzione anticipata dello studio.

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Bibliografia

1. Kurotschka PK, Gágyor I, Ebell MH. Acute uncomplicated UTIs in adults: rapid evidence review. Am Fam Physician 2024; 109: 167-74.

2. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). Management of suspected bacterial lower urinary tract infection in adult women. Edinburgh: SIGN; 2020. (SIGN publication no. 160). [September 2020]. Disponibile su: http://www.sign.ac.uk [ultimo accesso 15 aprile 2025].

3. Gigante V, Alm RA, Melchiorri D, et al. Multi-year analysis of the global preclinical antibacterial pipeline: trends and gaps. Antimicrob Agents Chemother 2024; 68: e0053524.

4. GBD 2021 Antimicrobial Resistance Collaborators. Global burden of bacterial antimicrobial resistance 1990-2021: a systematic analysis with forecasts to 2050. Lancet 2024; 404: 1199-226.

5. Wagenlehner F, Perry CR, Hooton TM, et al. Oral gepotidacin versus nitrofurantoin in patients with uncomplicated urinary tract infection (EAGLE-2 and EAGLE-3): two randomised, controlled, double-blind, double-dummy, phase 3, non-inferiority trials. Lancet 2024; 403: 741-55.

6. Osservatorio Nazionale sull’impiego dei Medicinali. L’uso degli antibiotici in Italia. Rapporto Nazionale 2023. Roma: Agenzia Italiana del Farmaco, 2025.

7. EAU guidelines on urological infections. Presented at the EAU Annual Congress Madrid, Spain: EAU Guidelines Office, 2025. Disponibile su: https://lc.cx/-uizyA [ultimo accesso 15 aprile 2025].