Linee Guida per il trattamento della candidiasi
Un aggiornamento al 2009 dell’Infectious Diseases Society of America


Candida spp. è la più frequente causa di infezione micotica invasiva, che può assumere, in determinate condizioni dell’ospite, varia gravità, da quadri muco-cutanei a malattie invasive che possono interessare vari organi. Le candidiasi invasive sono in aumento negli ultimi decenni. I fattori di rischio implicati in queste infezioni sono: 1) il sempre più esteso uso di antibatterici a largo spettro, 2) l’uso di cateteri venosi centrali, 3) la nutrizione parenterale, 4) i trattamenti di sostituzione dell’emuntorio renale nei pazienti accolti in unità di terapia intensiva, 5) la neutropenia, 6) l’uso di protesi impiantabili e 7) l’uso di farmaci immunodepressivi (glucocorticoidi, chemioterapici, immunomodulatori). Negli ultimi anni è andata progressivamente aumentando, anche a causa della crescente diffusione di questi fattori di rischio, la frequenza delle candidiasi invasive, che ha raggiunto una mortalità dal 15 al 47% secondo i diversi studi.
L’Infectious Diseases Society of America (IDSA) ha recentemente aggiornato le linee guida per il trattamento della candidiasi (Pappas PG, Kauffman CA, Andes D, et al. Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2009; 48: 503).
Queste linee guida sono articolate in una serie di problemi riguardanti le infezioni da Candida spp.





I. Trattamento della candidemia in pazienti non neutropenici.
– Nella maggioranza dei pazienti adulti la terapia iniziale consigliata è con fluconazolo o caspofungina. Quest’ultima è consigliata in pazienti “moderatamente” gravi o gravi, in precedenza trattati con azoli; il fluconazolo è indicato nelle forme meno gravi; lo stesso trattamento può essere usato nei bambini, adeguando le dosi.
– Il passaggio da caspofungina a fluconazolo è consigliato se i ceppi isolati sono sensibili a questo farmaco e se il quadro clinico è stabile.
– Nelle infezioni da C.glabrata è preferibile la caspofungina; fluconazolo o variconazolo possono essere adoperati soltanto se il laboratorio ne conferma l’attività e se il paziente è clinicamente migliorato.
– Nelle infezioni da C.parapsilosis è consigliato fluconazolo, ma nei pazienti trattati inizialmente con caspofungina, questa può essere continuata se vi è stato un miglioramento clinico.
– Amfotericina B desossicolato (AmB-d) o amfotericina B in formulazione lipidica (LFAmB) sono consigliate in caso di intolleranza per gli altri farmaci.
– Voriconazolo è utile nella candidemia da C.krusei o C.glabrata sensibili a questo farmaco.
– In assenza di evidenti complicanze metastatiche, la durata del trattamento della candidemia è di 2 settimane dopo documentata clearance di Candida spp. dal sangue e risoluzione della sintomatologia.
– L’IDSA insiste nel raccomandare la rimozione dei cateteri venosi anche nei pazienti non neutropenici con candidemia.

II. Trattamento della candidemia nei pazienti neutropenici.
– L’IDSA consiglia di usare nella maggioranza dei casi un’echinocandina (caspofungina, micafungina, anidulafungina).
– Nei pazienti meno gravi si possono usare fluconazolo o voriconazolo.
– Nelle infezioni da C.glabrata si consigliano un’echinocandina o LFAmB, tenendo presenti gli effetti collaterali. Nei pazienti migliorati la terapia può essere proseguita con fluconazolo o voriconazolo.
– Nelle infezioni da C.parapsilosis si consiglia terapia iniziale con fluconazolo o LFAmB, continuando con un’echinocandina, se il paziente è migliorato.
– Nelle infezioni da C.krusei si consiglia un’echinocandina o LFAmB o voriconazolo.
– Nei pazienti con candidemia non persistente e in assenza di complicanze metastatiche l’IDSA consiglia di proseguire il trattamento per 2 settimane dopo documentata clearance di Candida spp. e risoluzione dei sintomi e della neutropenia.
– L’IDSA raccomanda la rimozione dei cateteri venosi.

III. Trattamento in caso di sospetta candidemia in pazienti non neutropenici.
– Il trattamento è simile a quello dei pazienti con candidemia accertata, e cioè fluconazolo o un’echinocandina. Le echinocandine sono preferibili nei pazienti recentemente esposti ad azoli, in quelli in condizioni da moderatamente gravi a gravi e in quelli a rischio di infezione da C.glabrata o C.krusei.
– In presenza di intolleranza a questi farmaci si consiglia AmB-d o LFAmB.
– È consigliato un trattamento empirico nei pazienti in condizioni critiche e a rischio di candidiasi invasiva, che non presentano altre note cause di febbre. La terapia, secondo l’IDSA, dovrebbe basarsi sulla valutazione clinica dei fattori di rischio e sull’identificazione di marcatori sierologici di candidiasi invasiva e/o con coltura positiva.

IV. Trattamento in caso di sospetta candidiasi invasiva in pazienti neutropenici.
– Come prima scelta l’IDSA consiglia LFAmB o caspofungina o voriconazolo.
– In alternativa possono essere usati fluconazolo o itraconazolo.
– AmB-d rappresenta una efficace alternativa, tenendo peraltro presente un più alto rischio di effetti collaterali rispetto a LFAmB.
– Si sottolinea che gli azoli non debbono essere usati in queste situazioni nei pazienti che hanno ricevuto questi farmaci per profilassi.

V. Trattamento della candidiasi urinaria.
a) Candiduria asintomatica
– La terapia non è consigliata, a meno che il paziente non sia a rischio di disseminazione dell’infezione, perché spesso l’eliminazione dei fattori predisponenti risolve la candiduria.
– In queste condizioni i pazienti ad alto rischio sono: 1) pazienti neutropenici e bambini con basso peso alla nascita che vanno trattati come nelle candidiasi invasive, 2) pazienti sottoposi a manipolazioni urologiche, nei quali si consiglia fluconazolo o AmB-d per “molti” giorni e anche dopo l’esecuzione delle procedure.
– È consigliabile escludere la presenza di ascessi o anomalie urologiche avvalendosi di tecniche per immagine nei pazienti asintomatici, ma con fattori predisponenti.
b) Candiduria sintomatica.
– In caso di sospetta candidiasi disseminata il trattamento è quello della candidemia.
– Nella cistite da ceppi sensibili al fluconazolo questo farmaco va usato per due settimane.
– Nella cistite da ceppi resistenti al fluconazolo si può usare AmB-d per 1-7 giorni, oppure flucitosina per 7-10 giorni.
– In genere non sono consigliate irrigazioni vescicali con AmB-d, che peraltro possono essere utili nei casi resistenti al fluconazolo, specialmente se causati da C.glabrata.
– Nella pielonefrite causata da ceppi sensibili al fluconazolo, questo può essere usato per due settimane. Nelle forme resistenti (specialmente se causate da C.glabrata) si consiglia AmB-d, con o senza flucitosina o soltanto flucitosina per due settimane.
– In presenza di granulomi vescicali da Candida spp. è consigliato l’intervento chirurgico (non nei neonati) associato a fluconazolo oppure AmB-d, con o senza flucitosina. Si può aggiungere un’irrigazione vescicale con AmB-d fino a risoluzione della sintomatologia e negativizzazione dell’urinocoltura.

VI. Trattamento della candidiasi vulvo-vaginale.
– Nei casi non complicati è consigliato, come trattamento locale, l’uso di farmaci antimicotici (l’IDSA elenca: butoconazolo, cotrimazolo, miconazolo, nistatina, tioconazolo e terconazolo) associati a fluconazolo.
– Nelle forme ricorrenti è consigliato un trattamento locale o per via orale per 10-14 giorni con un azolo.

VII. Trattamento della candidiasi cronica disseminata.
– Sono consigliati fluconazolo o LFAmB nei pazienti in condizioni cliniche stabili. Nelle forme acute o resistenti sono preferibili LFAmB o AmB-d.
– Possono essere anche usate caspofungina e anidulafungina per 1-2 settimane, seguite da fluconazolo.
– L’IDSA rimarca che in queste condizioni la terapia va proseguita per settimane e mesi fino alla risoluzione delle lesioni, perché la sua sospensione può dar luogo a ricorrenze.
– I pazienti che debbono essere avviati a chemioterapia o a trapianto di cellule staminali debbono continuare a ricevere il trattamento per tutto il periodo ad alto rischio, ad evitare ricadute.

VIII. Trattamento della candidiasi osteoarticolare.
– Osteomielite. Si consiglia fluconazolo per 6-12 mesi oppure LFAmB per almeno 2 settimane seguìta da fluconazolo per 6-12 mesi. In alternativa si possono usare un’echinocandina o AmB-d per almeno 2 settimane, seguite da fluconazolo per 6-12 mesi. In casi selezionati sono consigliati interventi di sbrigliamento.
– Artrite settica. Si consiglia fluconazolo per almeno 6 settimane o LFAmB per almeno 2 settimane, seguíta da fluconazolo. In alternativa si possono usare un’echinocandina o AmB-d. In tutti i casi sono indicati interventi di sbrigliamento.
– Nelle forme che interessano protesi è consigliata in molti casi la loro rimozione; per il trattamento si consigliano fluconazolo o un’echinocandina o AmB-d. Se la protesi non può essere rimossa è consigliato un trattamento soppressivo prolungato con fluconazolo.

IX. Trattamento della candidiasi del sistema nervoso centrale.
– I farmaci consigliati sono: LFAmB con o senza flucitosina, come terapia iniziale per “parecchie” settimane; fluconazolo, consigliato come terapia graduale dopo soddisfacente risposta a LFAmB; questa terapia deve essere continuata fino alla risoluzione della sintomatologia.
– È consigliata la rimozione di applicazioni ventricolari infette.

X. Trattamento dell’oftalmite da Candida spp.
– Nelle lesioni in fase avanzata o che compromettono la macula si consiglia fluconazolo o un’echinocadina.
– La durata del trattamento è di almeno 4-6 settimane ed è determinata dai risultati dei ripetuti controlli oftalmologici.
– In tutti i pazienti con candidemia dovrebbe essere esaminato il fondo oculare fin dall’inizio del trattamento.
– È consigliato un aspirato del vitreo nei pazienti con oftalmite di origine non conosciuta.
– L’IDSA ricorda che i pazienti neutropenici possono non manifestare un’oftalmite visibile fino a che persiste la neutropenia; pertanto è necessario eseguire frequenti controlli oftalmologici, anche dopo la normalizzazione del numero dei neutrofili.

XI. Trattamento della candidiasi cardiovascolare.
– Endocardite su valvole native. Si consiglia LFAmB, con o senza flucitosina, e in alternativa AmB-d, con o senza flucitosina o un’echinocandina. Sono consigliati interventi di sostituzione valvolare; in questi casi il trattamento va proseguito per almeno 6 settimane, specialmente in presenza di ascessi perivalvolari o altre complicanze. Nei pazienti che non possono essere operati è consigliato un prolungato trattamento con fluconazolo.
– Endocardite su protesi valvolare. In questi casi il trattamento deve essere prolungato “per tutta la vita”, qualora non sia possibile un intervento di sostituzione valvolare.
– Pericardite. Si consigliano LFAmB o AmB-d o un’echinocandina o fluconazolo per parecchi mesi, in associazione con pericardiectomia o con allestimento di una finestra nel pericardio.
– Miocardite. Il trattamento è quello consigliato per la pericardite.
– Tromboflebite suppurativa. Se possibile, sono consigliati la rimozione di cateteri, l’incisione, il drenaggio o la resezione della vena. Si consigliano inoltre LFAmB, AmB-d, fluconazolo o un’echinocandina. La sospensione del trattamento va decisa in base ai risultati degli esami colturali e alle condizioni cliniche.
– Nelle infezioni di pacemaker o di defibrillatori questi debbono essere rimossi e deve essere attuato un trattamento con LFAmB o AmB-d, con o senza flucitosina, oppure un’echinocandina (preferibilmente caspofungina). Il fluconazolo può essere usato nei pazienti con Candida spp. sensibile al farmaco e che hanno dimostrato stabilità clinica e clearance ematica. In questi pazienti l’IDSA consiglia almeno 6 settimane di terapia dopo la rimozione.
– Se la rimozione non può essere eseguita si consigliano LFAmB o Amb-d o un’echinocandina. Una volta ottenuta la clearance e se il paziente ha risposto alla terapia, si può ricorrere al fluconazolo.
XII. Trattamento della candidiasi neonatale.
– Nei neonati con candidiasi disseminata l’IDSA consiglia un trattamento per 3 settimane con AmB-d. Se si può escludere un interessamento delle vie urinarie si può usare LFAmB. Un’alternativa possibile è costituita dal fluconazolo.
– Nei neonati con coltura di liquidi organici positiva e/o urinocoltura positiva l’IDSA raccomanda l’esecuzione di puntura lombare ed esame del fondo oculare. Sono inoltre consigliati esami con tecniche per immagine delle vie genito-urinarie, del fegato e della milza qualora risultino persistentemente positivi gli esami colturali dei liquidi organici.
– Le echinocandine vanno adoperate con cautela e in genere limitate a situazioni nelle quali resistenza o effetti collaterali precludano l’uso del fluconazolo.
– L’IDSA rimarca la necessità di rimuovere cateteri intravascolari.
– Nei reparti con alte percentuali di casi di candidiasi disseminata è consigliabile una profilassi con fluconazolo nei neonati con peso alla nascita inferiore a 1000 g. In questi casi debbono essere controllati effetti collaterali, farmacoresistenza ed evoluzione neurologica del neonato.

XIII. Il significato dell’isolamento di Candida spp. nelle secrezioni respiratorie.
– L’IDSA ricorda che lo sviluppo di Candida spp. nelle secrezioni respiratorie raramente indica una candidiasi invasiva e pertanto non necessita di terapia.

XIV. Trattamento della candidiasi muco-cutanea non genitale.
– Nelle forme lievi sono utili clotrimazolo o nistatina per os.
– Nelle forme da moderate a gravi è consigliato fluconazolo per 7-14 giorni.
– In caso di resistenza al fluconazolo possono essere usati intraconazolo o posaconazolo; qualora questi farmaci non diano risultati positivi, si possono usare voriconazolo o AmB-d. Nei pazienti con forme resistenti sono consigliate un’echinocandina o AmB-d.
– In genere non è necessaria una terapia immunodepressiva nei pazienti con infezione da HIV. Se questa è richiesta si può usare fluconazolo.
– Nella candidiasi dell’apparato dentario, alla terapia specifica va aggiunta la disinfezione della cavità orale.
– Nella candidiasi esofagea è sempre richiesto un trattamento antimicotico sistemico con fluconazolo (anche per via venosa) o AmB-d o un’echinocandina. È consigliabile fare precedere una terapia antimicotica a un esame endoscopico. Nei pazienti con resistenza al fluconazolo si possono usare posaconazolo per os o voriconazolo endovena o per os. In alternativa si possono usare micafungina o anidulafungina o AmB-d. Nelle infezioni ricorrenti è consigliato fluconazolo ad alte dosi. Nei pazienti con AIDS è consigliata la terapia altamente attiva (HAART) che può ridurre lo stato di portatore di Candida spp.

XV. Trattamento della candidiasi nei riceventi trapianti d’organo, nei ricoverati in unità di terapia intensiva, nei pazienti neutropenici riceventi chemioterapia e nei riceventi trapianti di cellule staminali a rischio di candidiasi.
– Fluconazolo o AmB-d sono consigliati nella profilassi postoperatoria di lesioni epatiche, pancreatiche o ileali nei pazienti riceventi trapianti di organi solidi.
– Nei ricoverati in unità di terapia intensiva è consigliato fluconazolo.
– Nei pazienti con neutropenia indotta da chemioterapia si consigliano fluconazolo o posaconazolo o caspofungina per tutta la durata delle neutropenia. L’itraconazolo non offre migliore risultati e, a volte, è meno tollerato.
– Nei pazienti neutropenici riceventi trapianto di cellule staminali si consigliano fluconazolo o posaconazolo o micafungina.