Identificazione di fenotipi dell’asma bronchiale

L’asma bronchiale (AB) è definita come una sindrome di intermittente sintomatologia respiratoria, causata da infezioni (prevalentemente virali) delle vie aeree superiori, da allergeni presenti nell’ambiente o da altri stimoli; che provocano una iperreattività bronchiale e un’infiammazione delle vie aeree.
Negli ultimi anni, l’esperienza acquisita nello studio dell’AB ha dimostrato che la malattie presenta caratteristiche eterogenee e che l’identificazione di vari fenotipi consente di comprendere le diverse cause, le diverse presentazioni cliniche e le diverse forme di risposta al trattamento. È stato inoltre rilevato che l’eterogeneità dell’AB è soprattutto evidente nelle forme gravi.
In un recente studio clinico su 726 pazienti sono stati identificati 5 fenotipi di AB grave (Moore WC, Meyers DA, Wenzel SE, et al. Identification of asthma phenotypes using cluster analysis in the Severe Asthma Research Program. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 315).



Nel fenotipo 1 (15% dei soggetti studiati; n = 110) sono stati inclusi individui più giovani, prevalentemente di sesso femminile, nei quali l’AB è insorta nell’infanzia, con carattere atopico e normale funzione polmonare; nel 40% dei casi non sono stati usati farmaci per il controllo dei sintomi; nei rimanenti casi è stata usata o un’associazione di corticosteroidi per inalazione (ICS) e beta-agonisti ad azione prolungata (LABA); è stata poco frequente la necessità di ricovero ospedaliero, ma nel 30-40% dei casi si è reso necessario un intervento di urgenza. Gli autori ritengono che in questi pazienti l’AB sia correlata allo sforzo fisico.
Nel fenotipo 2 (44% dei pazienti: n = 321) sono stati inclusi soggetti meno giovani, per 2/3 di sesso femminile, con AB insorta nell’infanzia e con carattere atopico. In questi soggetti le prove di funzione polmonare pre-broncodilatazione sono state “relativamente” normali (nel 65% dei casi FEV1 >80% previsto) o reversibili alla norma. Soltanto il 26% dei casi ha avuto necessità di terapia per il controllo dei sintomi; in un altro 28% è stato necessario ricorrere a elevate dosi di ICS, mentre la necessità di ricovero ospedaliero e l’uso di LABA sono stati simili a quelli del primo fenotipo.
Nel fenotipo 3 (8% dei soggetti; n = 59) sono stati inclusi prevalentemente donne di età media di 58 anni (variazioni da 35 a 68 anni) con aumentato indice di massa corporea (>30 nel 58% dei casi) e tardiva insorgenza dell’AB (in tutti oltre i 23 anni), con minore frequenza di atopia. Malgrado una più breve durata di malattia, i pazienti di questo fenotipo hanno presentato una ridotta funzione polmonare (nel 75% dei casi VEMS <80% del previsto) con difficoltà ad ottenere una normalizzazione. Nella maggioranza dei casi il trattamento è stato eseguito con tre o più farmaci; nel 17% dei casi sono stati necessari corticosteroidi per via sistemica. Questo fenotipo è stato quello con più ricoveri per riacutizzazioni asmatiche. Gli autori ritengono che in questo fenotipo abbia un ruolo importante l’obesità.
Nei fenotipi 4 e 5 si è trattato di AB grave. Mentre nel fenotipo 4 vi è stata una uguale rappresentazione di generi e molti soggetti hanno avuto un’AB insorta nell’infanzia e spesso con carattere atopico, nel fenotipo 5 sono prevalse le donne, l’AB è insorta più tardivamente e meno frequentemente ha avuto carattere atopico. Questi due fenotipi hanno presentato una più lunga durata di malattia. Il fenotipo 4 ha presentato una notevole riduzione della funzione polmonare (VEMS in media 57% del previsto), peraltro con ripristino all’80% del previsto dopo 6-8 insufflazioni di albuterolo. Per contro, nel fenotipo 5 la limitazione della funzione polmonare è stata maggiore (VEMS 43% del previsto) e il 94% dei soggetti è rimasto a un VEMS <80% del previsto, nonostante l’uso di più farmaci. Inoltre in questo fenotipo vi è stato un più frequente uso di corticosteroidi per via sistemica. La necessità di ricovero in ospedale è stata simile nei due fenotipi e circa il 40% dei soggetti ha avuto precedenti ricoveri in Unità di terapia intensiva.
Secondo gli autori, sarebbe possibile identificare un sesto fenotipo tra i soggetti del quinto fenotipo. Si tratterebbe di pazienti più giovani, più spesso con atopia e con maggiore reversibilità delle anomalie alle prove funzionali respiratorie.
Gli autori osservano che la conclusione principale ottenuta da questa classificazione consiste nel rilevare che tutti i pazienti con AB rientrante nei fenotipi caratterizzati da una specifica gravità presentano caratteristiche cliniche simili e sono a rischio di riacutizzazioni che dovrebbero essere trattate con terapie simili. Inoltre questa classificazione conferma l’importanza della eterogeneità dell’AB, inducendo a ritenere che queste differenze siano dovute a diversi meccanismi patogenetici che determinano dissimili risposte della malattia. Gli autori non si nascondono le difficoltà di applicare questi concetti classificativi nella pratica clinica e ritengono che ulteriori studi clinici controllati siano necessari per classificare l’AB, soprattutto quella grave, e migliorare il controllo della malattia.

Nel commentare questi risultati, Fahy (Fahy JV. Identifying clinical phenotypes of asthma. Steps in the right direction. Am J Respir Crit Care Med 2010; 181: 296) osserva che le più importanti caratteristiche che consentono l’identificazione di fenotipi dell’AB sono: percentuale del previsto VEMS pre- e post-broncodilatazione ed età di insorgenza. L’autore ricorda, in proposito, il contributo di Haldar et al che hanno identificato un fenotipo con AB a insorgenza precoce, prominente sintomatologia e minima eosinofilia e un fenotipo con AB a insorgenza tardiva, lieve sintomatologia ed elevata eosinofilia (Haldar P, Pavord ID, Show DE, et al. Cluster analysis and clinical asthma phenotypes. Am J Respir Crit Care Med 2008; 178: 218).
Anche Fahy (loc cit), come Moore et al (loc cit), riconosce le difficoltà di applicazione in clinica di questi criteri classificativi e ritiene che l’attenzione vada indirizzata allo studio di campioni biologici per identificare le caratteristiche infiammatorie e molecolari dei diversi fenotipi di AB.