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DOI 10.1701/485.5734 Scarica il PDF (191,9 kb)
Recenti Prog Med 2010;101(4):133-136



Recenti acquisizioni sulla patogenesi della cardiopatia ipertensiva

La caratteristica macroscopica fondamentale della cardiopatia ipertensiva è l’ipertrofia ventricolare sinistra (IVS), ma gli studi più recenti hanno indicato che nell’ipertensione si verificano numerose modificazioni nei cardiomiociti e nelle cellule non cardiomiocitarie che rimodellano la struttura del miocardio e sono associate indipendentemente al rischio di insufficienza cardiaca. Questi processi di rimodellamento che sfuggono all’indagine elettrocardiografica sono da alcuni anni oggetto di studio mediante metodi di immagine e misura di biomarcatori circolanti. Un aspetto di queste nuove tendenze di ricerca riguarda lo studio di nuove strategie terapeutiche miranti a ridurre il rimodellamento miocardico che si verifica nell’ipertensione.



Una recente rassegna clinica su questi problemi posti dall’ipertensione arteriosa e dal suo impatto sul miocardio prende in considerazione l’ipertrofia dei cardiomiociti, il rimodellamento miocardico e le possibilità di diagnosi e di trattamento (Diez J. Towards a new paradigm about hypertensive disease. Med Clin NA 2009; 93: 637).
L’autore ricorda che, mentre l’ipertrofia dei cardiomiociti che dà luogo all’IVS, rappresenta la risposta dell’adattamento del cuore al sovraccarico di pressione al fine di ridurre lo stress sistolico di parete, il rimodellamento patologico rappresenta la conseguenza di vari processi patologici che sono mediati da ormoni, fattori di crescita e citochine che agiscono sia sui cardiomiociti che sulle altre cellule del miocardio.
Vengono esaminati questi due aspetti della patogenesi della cardiopatia ipertensiva: l’ipertrofia dei cardiomiociti e il rimodellamento del miocardio.
L’ipertrofia dei cardiomiociti riduce, come detto, lo stress esplicato sulla parete ventricolare dal sovraccarico di pressione e comporta la stimolazione di segnali intracellulari che attivano l’espressione di geni, promuovendo la sintesi proteica e/o la stabilità delle proteine, determinando un aumento del contenuto proteico e dell’attività dei sarcomeri che, oltre a rappresentare unità generanti forze, fanno aumentare le dimensioni dei cardiomiociti (La Winter MM, Van Buren P. Sarcomeric proteins in hypertrophied and failing  myocardium: an overview. Heart Fail Rev 2005; 10: 173).
L’autore sottolinea che recenti studi hanno posto in evidenza che l’ipertrofia dei cardiomiociti e l’associata riprogrammazione genetica di queste cellule non possono essere considerate un processo adattativo. Infatti, queste modificazioni genetiche si traducono in un’alterazione del metabolismo energetico, del meccanismo dell’accoppiamento eccitazione-contrazione, del ciclo della contrazione, delle proprietà delle membrane cellulari e delle funzioni autocrine, meccanismi tutti che danno luogo alla disfunzione dei cardiomiociti la quale causa l’IVS con predispozione alla disfunzione sistolica e diastolica e, in ultimo, all’insufficienza cardiaca ( Samuel JL, Swinghedauw B. Is cardiac hypertrophy a required compensatory mechanism in pressure-overload heart? J Hypertens 2008; 26: 857).
Per quanto concerne il rimodellamento miocardico nell’ipertensione, si rimarca che questo processo comporta incremento della morte cellulare dei cardiomiociti, fibrosi miocardica e alterazioni del microcircolo coronarico; e che è stato osservato che fattori non emodinamici vi contribuiscono; ciò spiegherebbe perchè l’effetto positivo dei farmaci antipertensivi su tali aspetti del danno miocardico collegato all’ipertensione è indipendente dall’effetto antipertensivo. Pertanto il rimodellamento miocardico appare come conseguenza di un’alterata regolazione dell’attività di molecole pro-rimodellamento e anti-rimodellamento ( Diez J. Gonzales A, hopez B, et al. Mechanisms of disease: pathologic structural remodelling is more than adaptive hypertrophy in hypertensive heart disease. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005; 2: 209).
L’autore ricorda che sono noti tre tipi di morte cellulare apoptosi, autofagia e necrosi e che l’apoptosi dei cardiomiociti può contribuire alla disfunzione o all’insufficienza del ventricolo sinistro, diminuendo il numero di queste cellule con conseguente riduzione della massa contrattile e della funzionalità miocardica. In questo processo ha importanza l’attività della caspasi-3, che scinde le proteine miofibrillari con conseguente riduzione del rapporto forza/livello di ioni Ca2+ e dall’attività dell’adenosin-trifosfatasi (ATPasi); inoltre un ruolo importante è quello del citocromo C nella produzione di ATP attraverso la fosforilazione ossidativa miofibrillare. È stato infatti ipotizzato che il rilascio di citocromo C dai mitocondri in corso di apoptosi possa interferire nella produzione di energia da parte dei cardiomiociti con conseguente compromissione funzionale.
La fibrosi miocardica conseguente ad aumentato accumulo di fibre collagene di tipo I e III nell’interstizio e nelle arterie e arteriole coronariche ha grande importanza nel rimodellamento strutturale del ventricolo sinistro ipertrofico nella cardiopatia ipertensiva; infatti l’accumulo di fibre collagene compromette il rilascio e il riempimento del ventricolo durante la diastole, contribuendo allo sviluppo di insufficienza diastolica e compromettendo la contrattilità dei cardiomiociti e la funzione sistolica; e la fibrosi perivascolare compromette la riserva di flusso coronarico. Si sottolinea l’importanza della fibrosi nella produzione di aritmie nella cardiopatia ipertensiva, come sarebbe dimostrato dai più elevati valori di massa ventricolare sinistra e di collagene miocardico nei pazienti con cardiopatia ipertensiva e aritmie.
L’IVS che si osserva nella cardiopatia ipertensiva è anche caratterizzata da alterazioni strutturali dei piccoli vasi intramiocardici; essi presentano iperplasia, ipertrofia e alterato allineamento delle cellule muscolari vasali; queste alterazioni danno luogo ad aumento del rapporto spessore della media/diametro del lume e quindi a riduzione del lume delle arterie intramiocardiche; a queste anomalie si aggiunge la diminuzione della densità delle arteriole e dei capillari valutata dal numero di vasi per unità di area miocardica. Tali aspetti possono essere causati da una diminuzione del numero dei capillari dovuta ad aumento dei capillari non perfusi oppure ad inadeguata proliferazione capillare per alterata angiogenesi in risposta all’aumentata massa muscolare. Le alterazioni strutturali del microcircolo, unitamente alla disfunzione endoteliale e alla compressione sistolica extravascolare, contribuiscono alla ridotta risposta vasodilatatoria coronarica che si osserva nella cardiopatia ipertensiva.
Secondo l’autore, le attuali conoscenze sulla patogenesi della cardiopatia ipertensiva non solamente sono dirette allo studio dell’IVS, ma anche alle alterazioni dei cardiomiociti e delle altre componenti non cardiomiocitarie del miocardio (vedi sopra) e rendono necessari nuovi criteri per la precoce identificazione dei pazienti ipertesi predisposti all’IVS e per valutare più precisamente la struttura e la funzione ventricolare e le alterazioni caratteristiche del rimodellamento miocardico che compromettono struttura e funzione.



Per quanto concerne il precoce riconoscimento di una condizione ipertensiva, l’autore osserva che, sebbene molti studi non abbiano dimostrato una correlazione positiva tra aumento dei valori pressori controllati nel corso delle 24 ore e massa ventricolare sinistra, tuttavia la pratica medica quotidiana indica che il controllo della pressione nelle 24 ore può essere d’aiuto nell’identificare i soggetti ipertesi maggiormente esposti a sviluppare un’ipertrofia ventricolare sinistra; questo rilievo è di particolare importanza quando si tratta di soggetti che presentano elevati valori pressori nelle prime ore del mattino (i cosiddetti “non dipper”) che potrebbero trarre beneficio da una corretta terapia antipertensiva preventiva ( Kawano Y, Horio T, Matayoshi T, et al. Masked hypertension: subtypes and target organ damage. Clin Exp Hypertens 2008; 30: 289).
L’autore rimarca che la massa ventricolare sinistra è influenzata dalla complessa interazione di fattori ambientali e genetici che possono sfuggire alla misura della pressione arteriosa. Per quanto riguarda i fattori genetici, sono citati gli studi che hanno dimostrato che l’allele D del polimorfismo di inserzione/delezione del gene per l’enzima di conversione dell’angiotensina è un marcatore d’ipertrofia ventricolare sinistra in pazienti ipertesi non trattati. Inoltre, negli ipertesi che all’ecocardiografia mostrano IVS, è aumentato il livello plasmatico di cardiotrofina-1, una citochina che provoca ipertrofia dei cardiomiociti; è stato osservato che il 31% degli ipertesi che non mostrano ancora segni ecocardiografici di ipertrofia ventricolare sinistra, presentano elevati livelli di cardiotrofina-1, indicando che questo parametro potrebbe essere utile nell’identificazione precoce di tali pazienti ( Lopez B, Gonzáles A, Lasarte JJ. et al. Is plasma cardiotrophin-1 a marker of hypertensive heart disease? J Hypertens 2005; 14: 447).
Per la conferma della diagnosi di IVS sono utili le tecniche di immagine tridimensionale, risonanza magnetica nucleare (RMN) ed ecocardiografia tridimensionale, che consentono di valutare la massa e le dimensioni del ventricolo sinistro. Sono anche usate recenti nuove metodologie ecografiche, specialmente per lo studio del rimodellamento miocardico e della fibrosi. Inoltre le tecniche di immagine nucleare, specialmente la tomografia a emissione di fotone singolo e la tomografia a emissione di positroni, sono indicate per l’elevata sensibilità entrinseca e la notevole profondità di penetrazione. Queste tecniche, e specialmente la RMN, sono in fase di evoluzione al fine di ottenere un’immagine cardiaca a livello molecolare attraverso l’introduzione di saggi molecolari ad alta affinità e con una elevata risoluzione spaziale, al fine di consentire un’approfondita conoscenza del processo di rimodellamento miocardico, dell’apoptosi cellulare e del turnover della matrice ( Chun HJ, Narula J, Hofstra L, et al. Intracellular and extracellular targets of molecular imaging of the myocardium. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008; 5 (suppl 2): S 33).
L’autore ricorda che negli anni più recenti molti studi sono stati indirizzati a identificare marcatori biochimici del rimodellamento miocardico in corso di IVS; al momento attuale sono note due molecole: annessina A5, marcatore di apoptosi cardiomiocitaria e il propeptide carbossi-terminale del procollageno tipo 1, marcatore di fibrosi miocardica, (Gonzáles A, López B, Ravassa S, et al. Biochemical markers of myocardial remodelling in hypertensive heart disease. Cardiovasc Res 2009; 81: 509). Si sottolinea che, nel trattamento dei pazienti con cardiopatia ipertensiva, oltre al controllo della pressione e alla riduzione della massa ventricolare, è necessario rivolgere l’attenzione alla correzione delle alterazioni della funzione e dell’attività elettrica ventricolari e del microcircolo coronarico che sono presenti nell’IVS. Viene ricordato in proposito che tutte le classi di farmaci antipertensivi sono in grado di ridurre la massa ventricolare, ma tuttavia non è noto se possono ripristinare la “qualità” del miocardio rimodellato. Viene riportato come esempio l’antagonista del recettore tipo 1 dell’angiotensina, losartan, e del calcio-antagonista amlodipina; entrambi questi farmaci esplicano un’efficace attività antipertensiva e anti-ipertrofica, ma soltanto il losartan può ridurre l’apoptosi dei cardiomiociti e la fibrosi miocardica; l’autore richiama l’attenzione sul fatto che la riduzione della fibrosi ottenibile con il losartan si associa con la riduzione della rigidità ventricolare e con il miglioramento del riempimento diastolico. Su questi aspetti della terapia antipertensiva l’autore ritiene necessari ulteriori studi clinici  controllati e cita alcune recenti ricerche su nuovi interventi terapeutici che dovrebbero avere i seguenti scopi: 1) interrompere i meccanismi intracellulari del danno miocardico, ad esempio inibire lo stress ossidativo, l’attività delle chinasi e delle fosfatasi, 2) prevenire la risposta ipertrofica da stress esplicata dai cardiomiociti, 3) favorire i meccanismi utili al controllo della risposta ipertrofica cardiomiocitaria, 4) bloccare il danno provocato dallo stress sulla sintesi proteica, 5) conservare la funzione dei cardiomiociti attraverso l’inibizione dell’apo­ptosi e favorendo la sopravvivenza cellulare, 6) rigenerare i cardiomiociti perduti, ad esempio con la terapia con cellule staminali e 7) ripristinare il normale turn over della rete collagena. L’autore ritiene che, seguendo questi nuovi criteri, sia possibile aprire nuove vie alla prevenzione delle complicanze cardiache dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca.



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