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DOI 10.1701/493.5848 



Trattamento del dolore neuropatico

Il dolore neuropatico o neurogeno (DN) è definito come dolore che è diretta conseguenza di una lesione del sistema somatosensitivo (Treede R-D, Jensen TS, Campbell JN, et al. Neuropathic pain: redefinition and grading system for clinical and research purposes. Neurology 2008; 70: 1630). Le cause del DN comprendono radiculopatia cervicale o lombare, polineuropatia diabetica, neuropatia post-traumatica, nevralgia post-erpetica da infezione da virus dell’immunodeficienza acquisita dell’uomo (HIV), chemioterapia e interventi chirurgici. Si tratta di una condizione patologica che colpisce oltre il 2-3% della popolazione generale e che può compromettere la qualità di vita, le attività e il lavoro.



Nel trattamento iniziale del DN, gabapentin e nortriptilina hanno mostrato il più favorevole profilo terapeutico (Dworkin RH, O’Connor AB, Backonja M, et al. Pharmacologic management of neuropathic pain: evidence based recommendations. Pain 2007; 132: 237). È stato tuttavia osservato che, quando adoperati da soli, questi due farmaci riducono raramente l’intensità del dolore e consentono di ottenere un sollievo soltanto nel 40-60% dei pazienti, anche se somministrati alle massime dosi tollerate, mentre la loro associazione esplica un effetto analgesico additivo o sinergico.
La gabapentina è un analogo alchilato dell’acido gamma-aminobutirrico (GABA) che regola le subunità dei canali α-2-δ del calcio che, come noto, hanno un ruolo importante nella patogenesi del DN (Field MJ, Cox PJ, Stott E, et al. Identification of the alfa-2-delta-1 subunit of voltage-dependent calcium channels as a molecular target for pain mediating the analgesic actions of pregabalin. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103: 17537). La  nortriptilina è un metabolite dell’amitriptilina che blocca la captazione della noradrenalina e della serotonina e i canali del calcio, esplicando altresì blocco simpatico e antagonismo verso i recettori dell’N-metil-D-aspartato (NMDA) (Max B, Gilron I. Antidepressants, muscle relaxants and NMDA receptor antagonists. In: Loeser JD, Turk D, Chapman CR, Butler S, eds. Bonica’s management of pain, 3rd ed. Philadelphia: Williams & Wilkins 2001).
L’utilità dell’associazione di gabapentina e nortriptilina è stata recentemente oggetto di studio in pazienti con DN da neuropatia diabetica (NPD) e neuralgia post-erpetica (NPE) (Gibion I, Bailey JM, Tu D, et al. Nortriptyline and gabapentin, alone and combination for neuropathic pain: a double-blind, randomised controlled crossover trial. Lancet 2009; 374: 1252).
Gli autori premettono che, sebbene NPD e NPE siano etiologicamente e patologicamente distinte, sono entrambi associate a un tipo di DN che presenta risposte simili al trattamento con oppioidi, antidepressivi triciclici e anticonvulsivanti (Finnerup NB, Otto M, Mc quay HJ, et al. Algorithm for neuropathic pain treatment: an evidence based proposal. Pain 2005; 118: 289).
I pazienti con polineuropatia diabetica, oltre a soddisfare i criteri per la diagnosi di diabete, presentavano una polineuropatia distale, simmetrica e sensitiva; la diagnosi è stata posta in base ad almeno una moderata diminuzione della sensibilità superficiale, termica e profonda agli arti inferiori, oppure a riduzione o abolizione bilaterale del riflesso achilleo. I pazienti con nevralgia post-erpetica avevano avuto un rash da herpes zoster, diagnosticato da un medico, da almeno 6 mesi prima dell’inizio dello studio. In tutti i pazienti studiati erano conservati le funzioni cognitive e il linguaggio. Sono stati studiati 56 pazienti dei quali il 71% con polineuropatia diabetica e il 29% con nevralgia post-erpetica; 47 pazienti (84%) hanno completato lo studio. La gabapentina è stata somministrata in capsule da 400 mg con limite massimo di 3600 mg; la nortriptilina è stata somministrata in capsule da 10 mg con dose massima di 100 mg. Lo studio è stato svolto dal 5 novembre 2004 al 13 dicembre 2007.
È stato osservato che l’associazione di gabapentina a nortriptilina è risultata superiore al trattamento con questi farmaci da soli; la terapia associata ha consentito di ottenere una minore intensità del dolore rispetto alla monoterapia. Inoltre, alla massima dose tollerata, la frequenza di effetti collaterali indesiderati è risultata simile nelle due forme di trattamento, tranne per la secchezza delle fauci, che è stata più frequente con la terapia associata e con la monoterapia con nortriptilina che non con la gabapentina. È stato inoltre rilevato che la terapia associata ha consentito un significativo miglioramento nell’interferenza del DN nel sonno, che, come noto, rappresenta la più importante complicanza di questo disturbo; gli autori sottolineano che, nonostante il trattamento associato migliori sia la sintomatologia dolorosa sia il disturbo del sonno, la qualità di vita ha mostrato soltanto un lieve miglioramento; inoltre, malgrado che la terapia associata abbia migliorato il dolore sia nei pazienti con polineuropatia diabetica che in quelli con nevralgia post-erpetica, tale miglioramento non è stato significativo in quest’ultimo gruppo di pazienti. Gli autori ritengono comunque che l’interazione dei due farmaci abbia dato risultati positivi nelle due forme di neuropatia, ma richiamano l’attenzione sul fatto che i risultati da loro ottenuti non possono essere generalizzati a tutte le altre associazioni di antidepressivi e anticonvulsivanti o a tutti gli altri tipi di DN. Si raccomanda l’impiego simultaneo dei due farmaci anziché una terapia sequenziale, spesso adottata nella pratica clinica ( Raja SN, Haythornwaite JA. Combination therapy for neuropathic pain: which drugs, which combination, which patients? N Engl J Med 2005; 352: 1373).



Gli autori ricordano che le ricerche di nuovi trattamenti del DN sono giustificate dall’inadeguatezza dell’efficacia e della tollerabilità dei diversi trattamenti proposti (Dworkin, loc cit) e ritengono che ciò sia dovuto soprattutto ai meccanismi patogenetici dei diversi tipi di DN, cosicché spesso una monoterapia non consente un miglioramento, mentre un’associazione di farmaci può essere più efficace e può migliorare la tollerabilità. A questo proposito sono citati alcuni studi che hanno dimostrato che l’associazione di amitriptilina e flufenazina si è rivelata meno efficace e meno adatta a ottenere una sedazione rispetto alla monoterapia con amitriptilina, mentre altre ricerche hanno indicato un migliore effetto della monoterapia ( Khoromi S, Cui L, Nackers L, et al. Morphine, nortriptiline and their combination vs placebo in patients with chronic lombar root pain. Pain 2007; 130: 66). Pertanto gli autori affermano che, nonostante i positivi risultati da loro ottenuti con trattamento associato, non tutte le associazioni farmacologiche sono utili.
Per quanto si riferisce alle dosi, gli autori hanno osservato che la massima dose tollerata di nortriptilina e gabapentina è stata significativamente minore nel trattamento associato, inducendo a ritenere che questo comporti almeno una qualche additività farmacologica. Inoltre, con la terapia associata si è ottenuta una maggiore efficacia a dosi ridotte, senza aumento della frequenza di eventi avversi; ciò indicherebbe che, riguardo all’analgesia, l’additività è stata superiore all’incidenza di effetti collaterali. Gli autori riconoscono di non aver potuto distinguere tra effetto additivo ed effetto sinergico, poiché hanno valutato soltanto la massima dose tollerata e non le dosi di parecchi farmaci differenti, anche se, nel complesso, i risultati del loro studio sono a favore del trattamento associato.
In conclusione, tenuti presenti i potenziali vantaggi e i potenziali inconvenienti di qualsiasi associazione farmacologica, sono necessari ulteriori ricerche per studiare i meccanismi di razionali associazioni di farmaci nel trattamento del DN e di altre forme neuropatiche.

Nel commentare questi risultati, Scaehelin Jensen T e Finnerup NB (Scaehelin Jensen T, Finnerup NB. Neuropatic pain treatment: a further steps forward. Lancet 2009; 374: 1218) osservano che gli antidepressivi triciclici, come la nortriptilina, hanno molti meccanismi di azione, quali il blocco del trasporto delle monoamine, dei recettori colinergici e di quelli per l’N-metil-D-aspartato (NMDA) e dei canali del sodio, mentre la gabapentina esplica la sua azione presumibilmente legandosi a una subunità nei canali per gli ioni calcio, riducendo il rilascio di neurotrasmettitori (come gli aminoacidi eccitatori dai neuroni presinaptici); pertanto l’associazione di questi farmaci contribuisce alla modulazione del dolore. Appare quindi razionale l’uso di nortriptilina e gabapentina nel trattamento del DN.


ERRATA CORRIGE

Riceviamo e pubblichiamo:

Egregio direttore, a proposito dell’articolo: Promozione della salute attraverso l’uso di acidi grassi essenziali omega-3 e astaxantina: recenti acquisizioni, pubblicato in Recenti Progressi in Medicina 2010; 101: 145-56, si precisa che i dati sulla presenza di elementi tossici (paragrafo: Effetti collaterali) sono in relazione all’involucro dell’olio di salmone e si riferiscono ad una valutazione della Geltech Co. (Korea Chamber of Commerce and Industry) sul prodotto dell’agosto 2005. La concentrazione dell’astaxantina riportata (28,8 microngrammi/g) è in relazione ad una valutazione del prodotto dell’ottobre 2006 (FH Lucantin Pink from Nureco Agricolture Research Centre, reported to Canadian Fishing Company, Food and Gore Av., Vancouver, BC, V6A 2Y7).
La qualità, l’efficacia, il dosaggio ed il periodo di assunzione delle capsule di olio di salmone Wild Pacific Sockeye dovranno essere verificati e confermati da evidenze scientifiche fondate su trial controllati e di dimensioni adeguate. Ogni lotto del prodotto deve essere controllato dalle autorità competenti.
Cordiali saluti.


Gianni Testino, Ornella Ancarani e Alessandro Sumberaz



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Riproduzione e diritti riservati  |   ISSN online: 2038-1840