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DOI 10.1701/494.5860 



Un antagonista del recettore per l’endotelina nella terapia dell’ipertensione resistente

Le attuali linee guida sul trattamento dell’ipertensione consigliano, come bersaglio della terapia, il raggiungimento di valori pressori di <140/90 mmHg (e di <130/80 mmHg per i soggetti con diabete o nefropatie croniche), al fine di una migliore protezione da eventi cardiovascolari e renali (The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. The JNC7 Report. JAMA 2003; 289: 2560). È noto che una notevole percentuale di ipertesi non riesce a raggiungere questi obiettivi, nonostante l’uso di almeno tre farmaci antipertensivi, di cui uno diuretico; in questi casi si parla di ipertensione resistente.



Per questi pazienti sono state valutate varie proposte di trattamento farmacologico e non farmacologico.
Recentemente, nella terapia dell’ipertensione resistente è stato proposto l’uso di antagonisti del recettore per l’endotelina, in base all’osservazione di aumentata concentrazione sierica di endotelina-1 nei pazienti con ipertensione e/o diabete e di significativa riduzione delle pressioni sistolica e diastolica ottenibile con l’antagonista del recettore per l’endotelina bosentan.
Un altro antagonista del recettore per l’endotelina, darusentan, appartenente alla classe dell’acido propanoico, ha consentito, a dosi da 10 a 300 mg pro die, di ridurre i valori pressori più del placebo (Black HR, Bakris GL, Weber MA, et al. Efficacy and safety of darusentan in patients with resistant hypertension: results from a randomized, double-blind, placebo-controlled dose-ranging study. J Clin Hypertens 2007; 8: 840). Senonché, nei primi studi su questo farmaco è stato messo in evidenza un potenziale rischio teratogeno, che ne ha consigliato l’uso soltanto in pazienti con ipertensione resistente.
Un recente studio clinico controllato con placebo è stato condotto su 379 pazienti con ipertensione resistente al fine di valutare l’efficacia e l’innocuità del darusentan a dosi di 50, 100 o 300 mg, una volta al giorno al mattino (Weber MA, Black H, Backris G, et al. A selective endothelin-receptor antagonist to reduce blood pressure in patients with treatment-resistant hypertension: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2009; 374; 1423). Sono stati inclusi nello studio soggetti con associati diabete, cardiopatie e nefropatie, al fine di avere un quadro completo di quanto si osserva nella pratica medica; sono stati peraltro esclusi pazienti con pressione sistolica ≥180 mmHg o diastolica ≥110 mmHg, con associati diabete non controllato, anemia, danno epatico, insufficienza cardiaca e con coronaropatie, ictus e aritmie nei 6 mesi precedenti l’inizio dello studio; i pazienti sono stati assegnati con criterio random a ricevere darusentan 50 mg, 100 mg o 300 mg o placebo.
Si è osservato che il darusentan riduce in maniera significativa i valori pressori sistolici e diastolici in pazienti con ipertensione resistente, consentendo di raggiungere l’obiettivo di una pressione sistolica <140 mmHg (o <130 mmHg in presenza di diabete o nefropatia cronica). Nel corso di questo studio sono state rilevate modeste modificazioni della funzione renale, con lieve aumento della creatininemia e lieve riduzione del filtrato glomerulare stimato; gli autori ritengono che queste modificazioni che, sottolineano, sono simili a quelle che si osservano con i bloccanti del sistema renina-angiotensina, indichino probabilmente un effetto della riduzione della pressione arteriosa sulla emodinamica glomerulare. È stata inoltre notata una riduzione dell’escrezione urinaria di albumina nei pazienti che presentavano albuminuria all’inizio dello studio e che già ricevevano ACE-inibitori o bloccanti il recettore per l’angiotensina, indicando che l’effetto del darusentan potrebbe essere mediato da meccanismi diversi dal blocco del sistema renina-angiotensina; su questo punto si consigliano ulteriori studi.
Un’importante osservazione fatta nel corso di questo studio riguarda la ritenzione idrica presentata dai pazienti trattati con darusentan, analogamente a quanto si vede con i vasodilatatori; questo evento si è tradotto in comparsa di edemi ed emodiluizione, con riduzione dell’emoglobina e della proteinemia totale. Gli autori ritengono, in proposito, che nel trattamento con darusentan si debbano aumentare o aggiungere diuretici secondo i singoli casi e riferiscono che nella loro casistica questo criterio ha consentito di ridurre la ritenzione idrica. Riferiscono che durante lo studio si sono verificati 6 gravi eventi cardiovascolari; di questi, 3 sono stati coronarici, osservati in pazienti con storia clinica di precedente coronaropatia; inoltre nel corso della terapia con darusentan si sono avuti 5 episodi cardiovascolari correlati a ritenzione idrica in pazienti con insufficienza cardiaca. È da rilevare che non sono stati segnalati eventi correlati a effetti teratogeni. Gli autori concludono che, associato ad adeguata terapia diuretica, il darusentan possa rappresentare una nuova strategia terapeutica dell’ipertensione resistente.




Nel commentare questi risultati,  Williams (Williams B. Resistant hypertension: an unmet treatment need. Lancet 2009; 374: 1396) si domanda se il darusentan rappresenti la soluzione del problema dell’ipertensione resistente.
L’A. risponde che, sebbene questo farmaco consenta una riduzione di circa 10 mmHg della pressione sistolica, anche indipendentemente da sesso, età e concomitanti terapie, tuttavia la frequenza della ritenzione idrica, che è apparsa in circa il 25% dei pazienti trattati e che è correlata all’effetto vasodilatatore, ne impedisce l’uso in soggetti con storia di insufficienza cardiaca, senza contare la necessità di una potenziata terapia diuretica, con le sue eventuali conseguenze. Pertanto il darusentan può non rappresentare il migliore trattamento dell’ipertensione resistente, ma può sollecitare ulteriori studi clinici controllati, specialmente nei riguardi della terapia diuretica e di altre terapie non farmacologiche, come la proposta denervazione simpatica renale mediante catetere ( Krum H, Schlaich M, Whitbourn R, et al. Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension: a multicentre safety and proof-of-principle cohort study. Lancet 2009; 373: 1275).

Il contributo di Weber et al (loc cit) ha suscitato alcuni commenti.
Dhaun et al (Dhaun N, Gobbard J, Webb D. An endothelin antagonist for resistant hypertension. Lancet 2010; 375: 635) si soffermano sulla selettività verso i recettori per l’endotelina A (ETA) che, come noto, è questione di dose e sull’effetto bloccante del darusentan anche sui recettori ETb. Ritengono che questi studi dovrebbero essere estesi anche all’effetto del darusentan sul livello plasmatico dell’endotelina1, dato che il suo aumento è ritenuto un marcatore del blocco di ETB. La riduzione dell’albumina osservata nei pazienti trattati con darusentan è di difficile spiegazione, sebbene possa essere correlata alla riduzione della pressione; un contributo alla soluzione di questo problema potrà venire da futuri studi in pazienti con un ampio spettro di anomalie funzionali renali e che presentano una proteinuria residua, nonostante un blocco ottimale del sistema renina-angiotensina.

Bharti et al (Bharti B, Bharti S. An endothelin antagonist for resistant hypertension. Lancet 2010; 375: 635) rilevano che nello studio di Weber et al (loc cit) in tutti i gruppi il livello medio di pressione arteriosa non ha superato i 160 mmHg per la sistolica e i 100 mmHg per la diastolica (stadio 2 secondo il 7° Rapporto del Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and treatment on High Blood Pressure) e ciò ha limitato l’indagine a soggetti con ipertensione meno grave. In secondo luogo, i pazienti riceventi darusentan hanno presentato un aumento assoluto di rischio che merita considerazione. Una terza osservazione riguarda l’eventuale effetto confondente esplicato dall’uso, nei pazienti esaminati, di farmaci antinfiammatori non steroidei, senza contare la gravità del diabete, il livello di attività fisica, l’assunzione di alcolici e la presenza di iperaldosteronismo. Un quarto rilievo è l’aumento della creatininemia, significativo rispetto al placebo, nei pazienti trattati con 100 e 300 mg di darusentan. Sono da rccomandare ulteriori studi per confrontare il darusentan con antagonisti dell’aldosterone, definendo altresì i punti di riferimento primari del trattamento.

O’Brien (O’Brien E. An endothelin antagonist for resistant hypertension. Lancet 2010; 375: 636) sottolinea la necessità che in queste valutazioni sull’effetto antipertensivo di determinati farmaci vengano rigorosamente controllate le modalità di misura della pressione (posizione del soggetto, adeguatezza del bracciale, intervalli tra le misure).

Naunton (Naunton M. An endothelin receptor antagonist for resistant hypertension. Lancet 2010; 375: 636) si sofferma sulle variazioni nictemerali della pressione arteriosa e sui risultati ottenuti in soggetti che non presentano la fisiologica riduzione pressoria nelle ore notturne (i cosiddetti “non dippers”), perché l’attività simpatica è ridotta e quella reninica è aumentata; in questi pazienti è preferibile la somministrazione serale di farmaci antipertensivi.
È necessario tenere presenti questi aspetti della fisiologia dell’ipertensione nella valutazione degli effetti antipertensivi.

A queste osservazioni rispondono Weber et al (loc cit).
Per quanto si riferisce alla selettività del darusentan verso i recettori per l’endotelina (Dhaun et al, loc cit) gli autori ricordano che le dosi da loro adoperate sono state al massimo o al di sopra di questo, ma che anche dosi più basse forniscono una risposta. Per quanto riguarda l’effetto riducente l’albuminaria, ritengono che esso sia dovuto alla riduzione dei valori pressori e che sia interessante notare come dosi più elevate producano una maggiore riduzione dell’albuminuria delle dosi minori, nonostante un effetto simile sulla pressione.
In riferimento alle osservazioni di Bharti et al (loc cit), l’autore ricorda che nello studio sono stati proibiti i farmaci antinfiammatori non steroidei, che è stato tenuto conto della presenza di diabete e che sono stati esclusi soggetti con iperaldosteronismo e con ipertensione secondaria.
Circa la tecnica di misurazione, gli autori riferiscono di aver curato una rigorosa esecuzione da parte di personale addestrato e concordano sulle osservazioni di Naunton (loc cit), ritenendo che un farmaco che riduce l’attività del sistema renina-angiotensina sia più efficace se somministrato nelle ore notturne, quando è più intensa l’attività di questo sistema.



Il Pensiero Scientifico Editore
Riproduzione e diritti riservati  |   ISSN online: 2038-1840