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DOI 10.1701/515.6141 



Epatite cronica e insulinoresistenza

L’epatite cronica C (ECC) non comporta soltanto, nella sua progressione, cirrosi, insufficienza epatica, carcinoma epatocelllulare, ma anche rischio di diabete di tipo 2 (DM2) e, inoltre, i pazienti con ECC e minima fibrosi presentano insulinoresistenza (IR), che influenza l’evoluzione della malattia e la risposta alla terapia (Poustchi H, Negro F, Hui J, et al. Insulin resistance and response to therapy in patients infected with chronic epatitis C virus genotypes 2 and 3. J Hepatol 2008; 48: 28).
Come noto le sedi principali di azione e di resistenza dell’insulina sono il muscolo, il tessuto adiposo periferico e il fegato e gli studi sull’IR sono stati basati sul metodo di clampaggio glicemico-insulinemico HOMA-IR (homeostasis model assessment-insulino-resistance) che identifica circa il 65% della variabilità della sensibilità all’insulina (Bonora E, Targher G, Alberiche M, et al. Homeostasis model assessment closely mirrors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity: studies in subjects with various degrees of glucose tolerance and insulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23: 57). Peraltro questo metodo non consente di distinguere gli effetti epatici e periferici dell’insulina.



Allo scopo di confermare la presenza di IR nell’ECC e la sua influenza sul decorso della malattia sono stati studiati 29 pazienti maschi con ECC, dei genotipi 1 e 3, non obesi e normoglicemici (Milner KL, van der Poorten D, Trenell M, et al. Chronic epatitis C is associated with peripheral rather than hepatic insulin resistance. Gastroenterology 2010; 138: 932). Gli autori si sono avvalsi di un metodo di clampaggio glicemico e insulinemico in due fasi e hanno valutato la correlazione e il sito dell’IR, in particolare i rapporti con adipocitochine, livello di lipidi epatici, addominali e miocellulari e con la sensibilità all’insulina. Per la valutazione dei lipidi sottocutanei e viscerali è stata usata una tecnica di risonanza magnetica nucleare; per valutare il contenuto in trigliceridi epatici e intramiocellulari è stata usata una tecnica spettroscopica in risonanza magnetica nucleare. In 23 soggetti è stata eseguita una biopsia epatica, valutando il grado di attività necroinfiammatoria e di fibrosi.
È stato osservato che pazienti non obesi con ECC e lieve danno epatico presentano una significativa IR a confronto con soggetti sani di controllo, di età, indice di massa corporea e attività fisica corrispondenti. Questa IR è risultata principalmente periferica, anche se è stato rilevato un modesto contributo di IR nel fegato; ciò contrasta con precedenti osservazioni sulla presenza di IR epatica. Secondo gli autori i risultati ottenuti sono confermati dalla diminuita utilizzazione di insulina stimolata dal glucosio ed elevata dose di insulina durante il clampaggio (quando la produzione endogena di glucosio è completamente soppressa) e dalla non significativa differenza nella produzione epatica di glucosio stimolata dall’insulina tra pazienti con ECC e soggetti di controllo a basse dosi di insulina.
Gli autori ricordano l’importanza dell’insufficienza beta-cellulare nella patogenesi del DM2; pertanto è importante che le prove specifiche di secrezione insulinica non indichino una ridotta funzione beta-cellulare nei pazienti con ECC e infatti è stata rilevata una tendenza non significativa all’aumento dei livelli d’insulina compatibile con una risposta delle cellule beta-insulari all’IR.
Per quanto riguarda le differenze tra i pazienti dei genotipi 1 e 3 gli autori ricordano che, nonostante nel genotipo 3 sia presente una notevole steatosi epatica, l’IR è risultata simile nei due genotipi, il che dimostrerebbe che la steatosi epatica non sia un significativo fattore per l’IR. A questo proposito è stato rilevato che nel genotipo 3 la trigliceridemia non è risultata elevata in presenza di marcata steatosi e ciò potrebbe spiegare la mancanza di elevata IR in questo genotipo. Gli autori hanno osservato che, durante bassa dose d’insulina, il livello di acidi grassi liberi, che tende a essere più elevato in condizioni basali, viene soppresso come nei soggetti di controllo, confermando che l’IR è in gran parte limitata al tessuto muscolare e non a quello adiposo. Per quanto concerne il contenuto lipidico intramiocellulare, che è risultato più alto del 22% nell’ECC, esso, per quanto non significativo, potrebbe contribuire alla ridotta attività insulinica nel muscolo. Gli autori ritengono che un altro meccanismo patogenetico dell’IR nel muscolo scheletrico potrebbe essere rappresentato dalla liberazione di adipocitochine indotta dal virus oppure direttamente dalle proteine virali che interferiscono con il metabolismo muscolare dell’insulina o dallo stesso processo infiammatorio. D’altra parte, la possibilità che l’IR sia mediata dal virus sarebbe confermata dal fatto che la sensibilità all’insulina migliora con la terapia antivirale ( Kawaguchi T, Ide T, Taniguchi E, et al. Clearance of HCV improves insulin resistance, beta-cell function and hepatic expression of insulin receptor substrate 1 and 2. Am J Gastroenterology 2007; 102: 570). Viene sottolineato, peraltro, che, al momento attuale, non vi sono dati che consentono di valutare i rapporti tra IR e livello di HCV RNA.



A proposito del ruolo del grasso viscerale si ricorda che questo è stato associato a IR e a sindrome metabolica, ma gli studi su questo punto hanno finora dato risultati controversi. Per quanto riguarda le adipocitochine, in particolare l’adiponectina, è noto che esse esplicano un ruolo nell’IR correlata all’obesità (Pittas AG, Joseph NA, Greenberg AS. Adipocytokines and insulin resistance. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 447) e che la riduzione dell’adiponectina si associa a IR, steatosi e infiammazione.
Nella loro casistica, gli autori hanno osservato che i livelli di adiponectina e leptina erano simili nei pazienti con ECC e nei controlli e non hanno mostrato valore predittivo di IR e che questi livelli neanche sono stati associati ai marcatori istologici di gravità. Non è stata inoltre rilevata correlazione tra IR e livelli di TFN-α (“tumor necrosis factor-α) che, come noto, sono associati a IR periferica; ciò indicherebbe un diverso meccanismo di IR nei pazienti studiati.
Un’altra interessante osservazione riguarda l’aumento della lipocalina-2, che è una proteina/adipochina espressa nel fegato, nei macrofagi e nel tessuto adiposo e che è ritenuta implicata nell’infiammazione correlata all’obesità.
In questo studio è stato rilevato che il livelli di glucagone (basale e in corso di clampaggio) sono risultati elevati nei pazienti con ECC, ma non è stato possibile stabilire se ciò è in relazione alla secrezione o alla clearance, sebbene sia noto che ipersecrezione di glucagone sia descritta nella cirrosi.
Nel concludere, gli autori confermano che l’IR presente nell’ECC è una forma infettivo/infiammatoria di IR che è prevalentemente muscolare e , nel genotipo 3, è indipendente dall’aumento di lipidi nel fegato ed è associata a elevati livelli di glucagone e di licocalina-2.



Il Pensiero Scientifico Editore
Riproduzione e diritti riservati  |   ISSN online: 2038-1840